200746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített karbamid-származékok és az ezeket tartalmazó, elsősorban antiateroszklerotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 200746 B gyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban. Természetesen ezeken a dózistartományokon belül a konkrét esetben alkalmazott dózist az optimálisan elérhető kezelési eredmények függvényében választjuk meg. így például naponta többször osztott dózist alkalmazhatunk, vagy a dózist csökkentethetjük a terápiái helyzet függvényében. Kifejezett gyakorlati előny az, hogy a találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan és intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután úton, amennyiben ilyen beadási módokra is szükség van. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben szilárd hordozóanyagként például keményítőt, laktózt, dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt, szacharózt vagy kaolint, míg folyékony hordozóanyagként steril vizet, polietilén-glikolokat, nem-ionos felületaktív anyagokat és emészthető olajokat, például kukoricacsíra-, földimogyoró- és szézámolajat használhatunk. Az alkalmazható segédanyagok közül előnyös az ízesítőszerek, színezékek, konzerválószerek és antioxidánsok (például vitamin E, aszkorbinsav, BHT és BHA) használata. Az előállítás és a beadás egyszerűsége szempontjából az előnyös gyógyászati készítmények a szilárd készítmények, különösen a tabletták és a szilárd vagy folyékony anyaggal töltött kapszulák. A találmány szerinti vegyületek orális beadása előnyös. Ezek a találmány szerinti hatóanyagok beadhatók továbbá parenteriálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagok oldatai vagy szuszpenziói előállíthatok a hatóanyagok szabad bázisos formáiból vagy gyógyászatilag elfogadható sóiból, célszerűen felületaktív anyaggal, például hidroxi-propil-cellulózzal elegyített vízzel. Diszperziók előállíthatok glicerinben, folyékony polietilén-glikolokban vagy ezek elegyeiben. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között ezek a készítmények konzerválószert tartalmaznak a mikroorganizmusok növekedésének gátlásában. Az injektálásra alkalmas gyógyászati készítmények steril vizes oldatok vagy diszperziók, illetve olyan steril porok, amelyek a felhasználás időpontjában alakíthatók steril injektálható oldatokká vagy diszperziókká. Minden esetben azonban a készítménynek sterilnek kell lennie, illetve olyan mértékben folyékonynak, hogy könnyen fecskendőzhető legyen. Ugyanakkor a gyártás és tárolás körülményei között stabilnak, továbbá a mikroorganizmusok, így a baktériumok és a gombák szennyező hatásával szemben ellenállónak kell lennie. A hordozóanyag oldószer vagy diszpergálószer, amely például víz, etanol, poliol (például glicerin, propilén-glikol vagy folyékony halmazállapotú polietilén-glikol), ezek alkalmas elegyei vagy növényi olaj lehet. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Példa 3-(2,4-difluor-fenil)-l-([4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]-metil) -1 -heptil-karbamid 6,73 g neopentil-benzoesav és 13.0 ml tionil-klorid 40 ml diklór- metánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot ismét bepároljuk. Ezt a műveletsort másodszor is-) megismételjük. Ekkor barna olaj formájában neopentil-benzoil-kloridot kapunk. Az előző bekezdés szerinti terméket feloldjuk 40 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 4,04 g heptil-amin és 9,8 ml trietil-amin 60 ml diklór-metánnal készült, hideg oldatához. Az így kapott reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és két fázisra szétválasztjuk. A szerves fázist egymás után 30-30 ml 3n sósavoldattal, majd 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 13,0 mennyiségben kapott szürke csapadékot preparatív nagynyomású folyadék-kromatografálásnak vetjük alá, szilikagélen eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. A 2., 3., 4. és 5. frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, így 8,0 g mennyiségben 58-60 °C olvadáspontú, beige színű csapadék formájában 4-(2,2-dimetil-propil)-N-heptil-benzamidot kapunk. Az előző bekezdés szerinti aminból 7,5 g (0,026 mól) és 20 ml (0,052 mól) Vitride T [nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát toluollal készült 70 %-os oldata] 80 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten lehűtjük. Az ekkor kialakult komplexet 40 ml 2,5n nátrium-hidroxid-oldat keverés közben 30 percen át cseppenként történő adagolás útján elbontjuk. A reakcióeiegyet ezután két fázisra szétválasztjuk, majd a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban a szűrletet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott sárga olajat ún. Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 125 °C-on és 20 Pa nyomáson. 6,45 g (90 %) mennyisé^Ben színtelen olajként 4-(2,2-dimetil-propilVN-heptil-benzil-amint kapunk. Az előző bekezdés szerinti aminból 1,10 g (0,004 mól) 15 ml hexánnal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,62 g (0,004 mól) 2,4-difluor-fenil-izocianát 15 ml hexánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az ekkor kapott színtelen olajat Kugelrohr-desztillálásnak vetjük alá 140-155 °C-on és 20 Pa nyomáson. Ekkor 1,44 g (84 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. 2. Példa 3-(4-klór-2,6-dimetil-fenil)-l-{[4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]-metil} -1 -heptil-karbamid 300 g (2,48 mól) 2,6-dimetil-anilin, 2,4 1 diklórmetán és 24 ml etanol jeges fürdővel 5 °C-re lehűtött elegyén át 1 órán keresztül vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk át, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 4 "C és 11 °C között tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyen közel 2 órán át klórgázt vezetünk át, miközben hőmérsékletét 5 °C és 10 °C között tartjuk. Ezalatt az idő alatt közel 217 g klór jut a reakcióelegybe. A reakcióeiegyet közben többször vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá. futtatószerként etil-acetát és hexán 10:1 térfogatarányú elegyét használva abból a célból, hogy a reakció befejeződését megállapítsuk. A reakció teljessé válása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
