200746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített karbamid-származékok és az ezeket tartalmazó, elsősorban antiateroszklerotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 200746 B o A találmány tárgya eljárás új, helyettesített karbamid-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel többek között az ateroszklerózis, azaz az érelmeszesedés gyógyítható azáltal, hogy ezek a készítmények emlősöknél képesek az érfal zsíros elfajulásai kialakulásának vagy kifejlődésének megelőzésére. A szakirodalomból igen nagy számú karbamid- és tiokarbamid-származék ismeretes, így csupán példaképpen utalunk a J. Org. Chem., 39(16). 2448-9 (1974), J. Am. Chem. Soc., 79, 1236--45 (1975), a J. Med. Chem., 18, 1024 (1975), Chemical Abstracts, 95, 6758 m (1981), ibid, 55. 5385h és ibid, 91, 74631g (1979) szakirodalmi helyeken vasy a 2 688 039, 3 335 142, 3 856 952 és 3 903 130 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, 77-113944 számú japán közrebocsátási iratban, 2 169 732 számú francia szabadalmi leírásban, 78- 04462 számú brazil közrebocsátási iratban vagy a 29 28 485 vagy 25 43 888 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási iratban ismertetett vegyületekre. A szakirodalomban leírt vegyületek felhasználhatók baktericidekként, herbicidekként, növényi növekedést szabályozó ágensekként, peszticidekként, fungicidekként, algicidekként, fényképészeti érzékenyítő anyagokként, féregirtókként. adrenerg végkészülék-bénító szerekként és víruselleni ágensekként. A 29 28 485 sz. német szövetségi köztársasági közrebocsátási iratban ismertetett vegyületeket a leírás szerint lipidabszorpciós gátlásra használják. Nem találtunk azonban olyan szakirodalmi publikációt, amely a jelen találmány szerinti triszubsztituált karbamidszármazékokat, illetve ezeknek a vegyületeknek ateroszklerózis és hiperlipidémia elleni hasznosíthatóságát ismertetné. Az ateroszklerózis az arterioszklerózis egyik formája és az jellemző rá, hogy mind a közepes, mind a nagyméretű artériákban a lipidek akkumulálódnak és az érfalak megvastagodnak. Ezáltal az érfalak meggyengülnek és az artéria rugalmassága és a hasznos belső átmérője csökken. Az ateroszklerózis az i sémiás szívmegbetegedések leggyakoribb okozója és nagy gyógyászati jelentőségű olyan szempontból, hogy a közepes és nagyméretű artériák beszűkülése vagy akár elzáródása rontja olyan létfontosságú szervek vérellátását, mint a szív vagy az agy. Az ateroszklerózis következménye lehet az olyan megbetegedés, mint például az isémiás szívpanasz, a szívműködési elégtelenség, életveszélyes arritmia, szenilitás és az agyvérzés. Több, mint 100 éve ismeretes az a tény, hogy a koleszterin az egyik fő komponense az ateroszklerotikus elváltozásoknak vagy lemezkéknek. Számos kutató vizsgálta a koleszterin szerepét az elváltozások kialakulásában és kifejlődésében és - talán még jelentősebb kérdésként - azt, hogy ezeknek az elváltozásoknak a kialakulását meg lehet-e előzni vagy kifejlődésüket meg lehet-e állítani vagy vissza lehet-e fordítani. Adams és munkatársai által az Atherosclerosis, 13, 429 (1974) szakirodalmi helyen publikáltak szerint az élfal zsíros elfajulásai nagyobb mennyiségben észterezett koleszterint tartalmaznak, ellentétben a környező meg nem betegedett érfallal, amely nem észterezett koleszterint tartalmaz. A koleszterin intracelluláris észtereződését zsírsavakkal a „zsír acil CoA: koleszterin acil transzferáz” vagy - rövidítve: ACAT-enzim katalizálja és az érfalban a koleszterin-észterek felhalmozódása együtt jár ennek az enzimnek a megnövekedett aktivitásával [lásd: Hashimoto és Dayton: Atherosclerosis, 28, 447 (1977)]. Ismeretes továbbá a Bondjers és Bjorkerud által az Atherosclerosis, 15, 273 (1972) és ibid., 22, 379 (1975) szakirodalmi helyeken közöltekből, hogy a koleszterin-észterek a sejtekből a nem észterezett koleszterinnél lassabban távoznak. így az ACAT-enzim hatásának gátlása csökkentené a koleszterin észtereződésének sebességét, a sejtfalban a koleszterin-észterek felhalmozódását és tárolódását és így megelőzné vagy meggátolná az érfal zsíros elfajulásainak kialakulását, illetve kifejlődését. Felismertük, hogy a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekkel az ACAT-enzim hatását igen hatásosan gátolni lehet és így ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók emlősöknél az érfal koleszterin-észter tartalmának a szabályozására, illetve csökkentésére, továbbá az érfalban a koleszterinészter felhalmozódásának és tárolódásának a csökkentésére, így a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók az érfal zsíros elfajulásai kialakulásának vagy kifejlődésének a meggátlására. Rendkívül fontos ugyanakkor az a tény, hogy a hiperlipidémia egyike a szívkoszorúér-megbetegedések kiváltó tényezőinek. Gordon és Verter által 1969- -ben publikált adatok szerint az Amerikai Egyesült Államok Massachusetts államának Framingham nevű helységében több mint 12 éven át több, mint 5000 személyen végzett, rendkívüli jelentőségű kísérletsorozat tanúsága szerint összefüggés tapasztalható a vér megnövekedett koleszterinszintje és a szívinfarktus fokozott veszélye között. Bár a szívkoszorúér-megbetegedések kialakulásának számos oka van, az állandó tényezők egyike volt a vérplazmában a lipidek megnövekedett szintje. Carlson és Bottiger 1972-ben publikált adatai szerint a koleszterin és a trigliceridek szintjének egyidejű növekedése jelenti a legnagyobb veszélytényezőt a koszorúér-megbetegedések kialakulása szempontjából. Lewis és munkatársai által 1974- -ben publikált adatok szerint az isémiás szívmegbetegedésben vagy perifériás keringési megbetegedésekben szenvedő betegek legnagyobb részénél hiperlipoproteinémia - igen kis sűrűségű és/vagy kis sűrűségű lipoproteinek jelentkezésével együtt - volt észlelhető. Felismertük továbbá, hogy a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények biztonságosan és hatásosan alkalmasak melegvérűeknél a vérszérum lipidszintjének csökkentésére is. A vérszérum lipidszintjére kifejtett ilyen hatást rendkívül előnyösnek tekintik az ateroszklerózis kezelése szempontjából. Volt olyan idő, amikor az ateroszklerózis elleni megelőző eszköznek tekintették emlősöknél a vérszérum lipidszintjének a csökkentését és a lipoproteinek egyensúlyi állapottól eltérő állapotának a korrigálását. A találmányunk értelmében alkalmazásra kerülő vegyületek nem úgy hatnak, hogy a koleszterin bioszintézisének késői fázisait gátolják, így használatukkor nem hal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
