200746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített karbamid-származékok és az ezeket tartalmazó, elsősorban antiateroszklerotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200746 B 2 mozódnak fel olyan köztitermékek, mint például a dezmoszterin, amely legalább annyira nem kívánatos anyag, mint maga a koleszterin. így a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények biztonságosan adhatók be melegvérűeknek hiperlipidémiás és ateroszklerotikus állapotok kezelése céljából szívinfarktust szenvedett vagy arra hajlamos betegeknél, továbbá perifériás vagy celebrális keringési zavarokban vagy agyvérzésben szenvedő betegeknél. A találmányunk szerinti vegyületek tehát antiateroszklerotikus hatásúak anélkül, hogy hatásuk bármilyen hatásmechanizmushoz lenne köthető. A találmány szerinti új vegyületek tehát az (I) általános képlettel - a képletben X jelentése 1-3 halogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Rl jelentése 6-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R2 jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport -jellemezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű fenil-izocianát-származékot - a képletben X jelentése a korábban megadott - valamely (ül) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A és B jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy fenoxicsoport - valamely (V) általános képletű fenil-aminnal - a képletben X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) általános képletű köztiterméket- a képletben X és B jelentése a korábban megadott- valamely (ül) általános képletű szekunder aminnal- a képletben Rí és R2 jelentése a korábban megadott- tóvábbreagáltatunk. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására. Erre az eljárásra az jellemző, hogy valamely (I) általános képletű vegyület- a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények - miként említettük - elsősorban ateroszklerózis kezelésére, ezen belül az artériák falában a koleszterin-észter szint csökkentésére, az ateroszklerotikus elváltozások gátlására és/vagy hiperlipidémia kezelésére hasznosíthatók emlősöknél. Visszatérve az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ezek tehát úgy állíthatók elő, hogy a szénsav valamelyik reakcióképes származékát, például foszgént vagy klór-hangysav-fenilésztert egy szekunder aminnal reagáltatunk, egy megfelelő köztiterméket, például egy diszubsztituált karbamoil-klorid-származékot kapva. Ezt azután egy fenil-aminnal reagáltatjuk az előállítani kívánt karbamid-származék nyerése céljából. A köztitermék előállítását valamilyen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy xilolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közé eső hőmérsékleten végezzük. A köztiterméket kívánt esetben bepárlással elkülöníthetjük, majd desztillálással tisztíthatjuk. A köztiterméket azután egy fenil-aminnal valamilyen aprotikus oldószerben, például dimetil-acetamidban bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagálta tjük. Más (I) általános képletű karbamid-származékok előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő fenil-amint a szénsav valamelyik reakcióképes származékával, például foszgénnel reagáltatunk, köztitermékként például egy aril-karbamoil-kloridot kapva. Az utóbbit azután egy szekunder aminnal reagáltatjuk a kívánt végtermék előállítása céljából. A köztitermék előállítását valamilyen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy xilolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy bázis, például N,N-dimetil-anilin jelenlétében végezzük. A köztiterméket azután egy szekunder aminnal valamelyik aprotikus oldószerben, például toluolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A találmány szerinti új triszubsztituált karbamid-származékok előállításához használt egyes szubsztituált N-benzil-anilin-származékok a szakirodalomból nem ismertek. Ezeket az N-benzil- származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő benzaldehidet egy megfelelő anilinnel reagáltatunk, majd egy így kapott benzilidén-anilin-származékot redukálunk. így például 2,4-dimetil-benzaldehidet 2,4-diklór-anilinnel reágáltatva N-(2,4-dimetil-benzilidén)-2,3-diklór-anilint kapunk, amely azután nátrium-bór-hidriddel N-(2,4-dimetil-benzil)-2,4-diklór-anilinné redukálható. Számos (I) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy fenil-izocianátot egy szekunder aminnal reagáltatunk. Ezeket a reagáltatásokat aprotikus oldószerben, például dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A terméket azután úgy különítjük el, hogy szűrést végzünk vagy az oldószert elpárologtatjuk és az így kapott nyers terméket kívánt esetben például átkristályosítás, adszorpciós kromatográfia vagy csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt szekunder aminok közül számos előállítható a megfelelő amid diborános redukálása útján. így például N-(n-butil)-2-klór-benzil-amint előállíthatunk N-(n-butil)-2-klór-benzamid diborános redukálásával. Az ezekhez a redukálásokhoz szükséges amidok közül egyesek előállíthatok egy megfelelő primer amin karbonsavakkal önmagában ismert módon végzett acilezése útján, például úgy, hogy a karbonsavat tionil-kloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk, majd a savkloridot a primer aminnal reagáltatjuk bázis jelenlétében. Az utóbbi reagáltatáshoz különösen előnyös katalizátorként a bór-trifluorid és a dietil-éter alkotta komplex vegyület használata. Az ezzel a komplexszel katalizált acilezésre példaképpen említjük a 2-klór-benzil-amin acilezését 2-(3-metoxi-fenil)-ecetsavval, amikor N-(2-klór-benzil)-3-metoxi-fenil-acetamidot kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeket kristályos csapadékok vagy desztillálható folyékony anyagok formájában kapjuk. Ezek a vegyületek meghatározott olvadás- vagy forráspontokkal, illetve spektrumokkal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
