200741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és/vagy halogén-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékok előállítására
HU 200741 B 1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű hidroxi és/vagy halogén-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékoknak a (II) általános képletű amino-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékokból történő előállítására. A hidroxi- és/vagy halogén-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékok (I) általános képletében R hidrogénatomot vagy fluoratomot, R1 hidrogénatomot, brómatomot, klóratomot vagy hidroxi-csoportot, R2 hidrogénatomot, brómatomot, klóratomot vagy hidroxi-csoportot, R3 hidrogénatomot, brómatomot, klóratomot vagy hidroxi-csoportot, R4 hidrogénatomot, brómatomot vagy hidroxicsoportot és R5 hidrogénatomot vagy klóratomot jelent azzal a megszorítással, hogy R1, R2, R3 és r4 valamelyike brómatom vagy hidroxi-csoport. A kiindulási anyagként használt amino-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékok (II) általános képletében R hidrogénatomot vagy fluoratomot, R4, hidrogénatomot vagy amino-csoportot, R5 hidrogénatomot vagy klóratomot, R6 hidrogénatomot, klóratomot vagy aminocsoportot, R7 hidrogénatomot, klóratomot vagy aminocsoportot és R8 hidrogénatomot, klóratomot vagy aminocsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy R4’, R6, R7 és R8'valamelyike amino-csoport. Az (I) általános képletű hidroxi- és/vagy halogén-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékok fontos gyógyszer és növényvédőszer intermedierek. A szakirodalomból ismeretes, hogy aromás aminokból kiindulva diazónium-són keresztül fenolok, illetve halogén szubsztituenst tartalmazó aromás vegyületek állíthatók elő (Organikum, Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1967., 483-486.). A diazónium-sók szubsztitúciós reakciója fenolok előállítása során egyszerű vizes közegű elfőzés során végbemegy, a halogén-helyettesítő bevitele pedig Sandmeyer reakció útján történik. Bróm-származékok előállításakor réz(I)-bromid katalizátort és hidrogén-bromid reagenst alkalmaznak. Ezen eljárások közös hátránya, hogy hozamuk alacsony. Toluolszármazékok előállítása esetén legfeljebb 60%-os, benzotrifluorid-származékok előállítása esetén pedig mindössze 30-50%-os kitermelést biztosítanak, így üzemi méretekben való gazdaságos termelésre nem alkalmasak. Halogén-származékok előállításánál problémát jelent még a réz(I)-só katalizátor elkészítése is. A kitermelés növelése, a mellékreakciók visszaszorítása érdekében egyes eljárások a szubsztitúciót a diazónium-sót tartalmazó oldat reakció közbeni adagolásával hajtják végre. Ilyen megoldást ismertetnek az Illinois Academy of Science Transactions, Vol 37 (1944), 66-68. oldalán. Az itt* szereplő módszer szerint a diazónium-só oldatát szűrés után előre elkészített, forrásban lévő réz(I)-bromid katalizátort tartalmazó hidrogénbromid oldatba adagolják, amikoris megkapják a megfelelő bróm-származékot. A Sandmeyer-kata-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 lizátor Is katalizátort tartalmazó reagens oldat külön lépésekben történő elkészítésén kívül ezen módszer hátránya még, hogy a diazónium-sót tartalmazó oldat biztonságos adagolása üzemi méretekben nem valósítható meg. Az üzemi méretekben történő adagolás során fellépő szilárd kiválások, lerakódások, egyrészt a diazónium-sók robbanásveszélyessége miatt komoly problémát jelentenek, másrészt a reakció kézbentarthatóságát is kedvezőtlenül befolyásolják. A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölése, olyen kémiai eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű hidroxi- és/vagy halogén-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékok jó kitermeléssel történő, kevés műveleti lépést igénylő, biztonságos előállítását, ezáltal megteremtve az ipari méretekben való gazdaságos gyártás lehetőségét. A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy a mellékreakciók visszaszorítása nemcsak az üzemi méretekben veszélyes diazóni um-sóadagolással oldható meg. Felismertük, hogy az irodalminál lényegesen magasabb kitermeléssel, jó minőségű terméket nyerünk, ha a diazotálási reakciót és a diazónium-só előfőzésével végrehajtott szubsztitúciót egyazon reakcióelegyben, ugyanazon készülékben hajtjuk végre, réz(II)-katalizátor jelenlétében. A találmány szerinti előállítási eljárás során az (I) általános képletű hidroxi- és/vagy halogén-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékokat a (II) általános képletű aminp-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékokból kiindulva állítjuk elő (az általános képletekben R-R8 jelentése az előzőek szerint). A benzolgyűrűn bróm-helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű toluol-származékok (R1, R2, R3 és R4 valamelyike brómatom) előállításakor a (II) általános képletű amino-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékokból és réz(ü)-só katalizátorból vizes hidrogén-bromidos oldatot vagy a (II) általános képletű amino-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékból, réz(ü)-s6 katalizátorból és alkálifém-bromidból vizes kénsavas oldatot készítünk. Az oldathoz 50-100 °C közötti hőmérsékleten vizes nátrium-nitrit oldatot adagolunk, amikoris a diazotálási és a szubsztitúciós reakció egyaránt lejátszódik. Adott esetben az el nem reagált nátriumnitrit karbamiddal történő hatástalanítását követően a benzolgyűrűn bróm-helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű toluol-származékokat ismert módon a reakcióelegyből kinyerjük. A hidrori-helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű toluol-származékok - R1, R , R3 és R4 valamelyike hidroxi-csoport - előállításakor a (II) általános képletű amino-helyettesítőt tartalmazó toluol-származékokat ismert módon diazotáljuk. A diazotálás során keletkező vizes reakcióelegyhez réz(ü)-só vagy réz(II)-hidroxid katalizátort és extrahálószerként vízzel nem elegyedd inert szerves oldószert - előnyösen aromás szénhidrogént - adunk és a reakcióelegyet forraljuk, majd a hidroxi-helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű toluol-származékokat ismert módon kinyerjük. A találmány szerinti előállítási eljárás előnyös 2
