200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 23,5 g2-dimetil-amino-5-metil-tio-6-oxo-(4-piperidino-fenil)-szorbinsav-etilészterből, 139 ml In hidrogén-klorid-oldatból és 139 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 16 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, majd egy második kromatográfiás tisztítás során ciklohexán és etilacetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként; a megfelelő eluátumot 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítjuk. így 3 g 2-hidroxi-5- metil-tio-6-oxo-6-(4-peperidino-fenil)-szorbinsav -etilésztert kapunk, amely 65 °C-on olvad. A 2-dimetü-amino-5-metil-tio-6-oxo-6-(4-piperidino-fenil)-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljráással dolgozunk, amelynek során a 6-fenil-6-oxo-5-mctil-tio-2-dimctilamino-szorbinsav-etilészter előállítását ismertettük, azoban 34,4 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-te trafluoro-borátból, 60 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 30 g ot-metil-tio-4-piperidinoacetofenon 300 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, majd 150 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályosítjuk, így 27 g 2-dimetil-amino-5-metil-tio-6-oxo-(4-piperidino-fenil)-szorbin sav-etilésztert kapunk, amely 113 *C-on olvad. Az a-metil-tio-4-piperidino-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az a-metil-tio-acetofenon előállításakor ütünk le. 67 g a-klór-4-piperidino-acetofenon 670 ml metanollal készített oldatához keverés közben, 90 perc alatt 20,1 g nátrium-metántiolátot adunk 20 °C körüli hőmérsékleten és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. 1400 ml forrásban lévő hexán és ciklohexán 90:10 térfogatarányú, forrásban lévő elegyében átkristályossal tisztítjuk, így 55 g a-metil-tio-4-piperidino-acetofenont kapunk, amely 65 °C-on olvad. Az a-klór-4-piperidino-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az a-metil-tio-acetofenon előállításakor írtunk le. 67 g a-klór-4-piperidino-acetofenon 670 ml metanollal készített oldatához keverés közben, 90 perc alatt 20,1 g nátrium-metántiolátot adunk 20 °C körüli hőmérsékleten és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. 1400 ml forrásban lévő hexán és ciklohexán 90:10 térfogatarányú, forrásban lévő elegyében átkristályosítással tisztítjuk, így 55 g a-metil-tio-4-piperidinoacetofenont kapuk, amely 66 °C-on olvad. Az a-klór-4-piperidino-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 124 g a,a’-dibróm-4-piperidino-acetofenon 990 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatához 620 ml vizes, 15%-os titán(III)-klorid oldatot adunk keverés 17 közbeni Az oldatot 2 óra és 30 percen keresztül forraljuk, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre. A reakcióelegyet 900 ml vizes, lOn nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük pH = 11 eléréséig, majd 750 ml diklór-metánnal felvesszük és szüljük. A szerves fázist leöntjük. A szerves fázist dekantáljuk 2x200-200 ml vízzel moßsuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 400 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályosítjuk. így 67 g a-klór-4-piperidino-acetofenont kapunk, amely 125 'C-on olvad. Az a^r’-dibróm-4-piperidino-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 99,5 4-piperidino-acetofenon 200 ml vizes, 8,6n hidrogén-kloród-oldatával készített elegyhez keverés közben 40 perc alatt 20 °C körüli hőmérsékleten 50 ml bróm és 75 ml hidrogén-broraid elegyét öntjük hozzá és a hőmérsékletetét 20 °C körül tartjuk. 2 órán keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten tartva az elegyet. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn maradó részt 300 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot eldörzsöljük, és 800 ml diklór-metánnal felvesszük. A kapott oldatot 200 ml lOn nálriumhidroxid-oldattal lúgossá tesszük amíg a pH = 11 értéket el nem éri, majd 600 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist leöntjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 2160 ml forrásban lévő etanolban átkristályosítjuk. így 124 g a,a’-dÍbróm-4-piperidino-acetofenont kapunk, amely 134 °C-on olvad. IS. példa Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 12^5 g 5-ciano-2-dimetil-amino-5-fenil-tio-2,4- pentadiénsav-etilészterből és 51,7 ml etanolos, 4n hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 3 percen keresztül forraljuk, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre. 55 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítva tisztítjuk, így 3,2 g 5-ciano-2-hidroxi-5-fenil-tio-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk, amely 112 °C-on olvad. Az 5-ciano-2-dimetil-amino-5-fenil-tio-2,4-pentadiénsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 97 g N-ß-dimetihamino-S-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluor-borát ból, 170 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 50,5 g fenil-tio-acetonitril 700 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. 2S0 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályosítva tisztítjuk, és így 21,4 g 2-dimetil-ammo-5-fenil-t:o-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk, amely 88 °C-on olvad. A fenil-tio-acetonitrilt a következeképpen állíthatjuk elő: 20 g tiofenol és 90 ml etanolos, 2 rj ólos nátriumetilát-oldathoz keverés közben 5 °Cj eörüli hőmérsékleten, 45 perc alatt 11,4 ml kllr-acetonitrilt adunk. A keverést 5 órán keresztül foytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szárazra bepároljuk 50 *C (örüli hőmérsékleten vákuumban (2,7 kPa nyomáron). A maradékot 30 ml ciklohexán és etil-acet;l 70:30 térfo18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
