200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B gatarányú elagyében oldjuk és az oldatot 1000 g szilikagélt tartalmazó és 6,5 cm átmérőjű oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmának. így 14,5 g fenfl-tio-acetonilrilt kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül aUralwiarfcatjmk'. 16. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 10 g 5-(4-klór-fenil-tio)-2-dimetil-ammomukonsav-dietilészterből, 39 ml vizes, la hidrogén-klorid oldatból és 39 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 2 percen keresztül forraljuk, majd 20 *C körüli hőmérsékeltre lehűtjük. 135 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítva tisztítjuk és így 6,8 g 5-(4-klór-fenil-tio)-2-hidroxi-inuko*sav-dietilészt ért kapunk, amely 84 °C-on olvad. Az 5-(4-klór-feml-tio)-2-dimetil-amino-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállításakor ismertettünk, azonban 14,3 g N(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propeiiilidén) -N-metil-metil-amm6nium-tetrafluoro-borátból, 25 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 114 g etil-(4-kIór-fenil-tio)-acetát 100 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. így 19 g 5-(4-klórfenil-tio)-2-dinietil-amino-inukonsav-dietilésztert kapunk, amelyet a következő műveletben tisztítás nélkül alkalmazhatunk. Az etilr(4-klór-fenil-tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az etil-fenil-tio-acetát előállításakor ismertettünk, azonban 16,7 g etil-bróm-acetátból, 50 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 14,5 g 4-klór-tiofenolból indulunk ki. így 20,7 g etil-(4-klór-feniltio)-acetátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő művelet során. 17. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 10 g 2-dimet3-amino-5-(4-meto3d-fenil-tio)-mukonsav-dietilésztcrből és 39,5 ml vizes, In hidrogén-ldorid-oldatból és 394 ml etanolból indulunk kL Az elegyet 3 percen át forraljuk, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre. Először kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét alkalmazva és ezt követően 105 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítjuk, így 5 g 2-hidro»-5-(4-meton-fenil-tio)-mukonsavdietil-észtert kapunk, amely 88 eC-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(4-metoxi-fenil-tio)-mukonsav-dietilésztert a következő módon állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetU-amíno-5-fenil-tio-mukonsav-dietiléstzer előállításakor ismertettünk, azoban 17,2 g N-(3- dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N -metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátból, 30 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 13,6 g etil-(4-metoxi-fenil-tio)-acetát 136 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. 110 ml forrásban 19 lévő diizöpropil-éterben átkristályosítva tisztítjuk és így 8,4 g 2-dimetil-amino-5-(4-metoxi-fcnil-tio)mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 78 6C-on olvad. Az etil-(4-metoxi-fenil'tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az etil-fenil-tio-acetát előállításakor ismertettünk, azonban 11,7 g etil-bróm-acetátból, 35 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 10 g 4-metoxitio-fenolból indulunk ki. így 13,6 g etiI-(4-metoxifenil-tio)-acetátot kapunk, amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül alkalmazhatunk. 18. példa A 2. példa szerinti eljárásai dolgozunk, azonban 10 g 5-benzil-2-dimetil-amino-mukonsav-dietilészterből és 414 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldatból és 414 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 2 percen át forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Először kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon és eluensként ciklohexán és etil-acetát 30:70 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 64 g 5-benil-tio-2-hidroximukonsav-dietilésztert kapunk, (op.: 40 °C) lRf =0,6; szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás eljárással; eluens: ciklohexán és etil-acetát 30:70 térfoagatarányú elegye]. Az 5-benzil-tio-2-dimetil-amino-mukonsav-dietilésztert a következőképpen lehet előállítani: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállításakor ismertettünk, azonban 15,7 g N(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén) -N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátból, 274 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 11,6 g etil-benzil-tio-acetát 110 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. így 19,2 g5-benzil-tio-2- dimetil-amino-mukonsav-dietilésztert kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő művelet során. Az etil-benzil-tio-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az etil-fenil-tio-acetát előállításakor ismertettünk, azonban 16,7 g etil-bróm-acetátból, 50 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 11,7 ml benzilmerkaptánból indulunk ki. így 19,4 g etil-benzil-tioacetátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő művelet során. 19. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 5,1 g 5-allil-tio-2-dimetil-amino-mukonsav-dietilészterből és 24,4 ml vizes In hidrogén-klorid-oldatból és 24,4 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 3 percen át forraljuk, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:25 térfogatarányú elegyét használjuk, így 24 g 5-allil-tio-2-hidroxi-mukonsavdietilésztert kapunk sárga olajként, [Rf=0,2; szilikagél vékonyrétegkromatográfiás eljárással; eluens: ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegye]. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
