200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B oldatot 700 g szilikagélt tartalmazó, 7 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50térfogatarányú elcgyét használjuk. A megfelelő eluátumot 40 "C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményftjük. így 11 g metil-fenil-tio-acetátot kapunk, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk. 11. példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7,8 g 6-(4-kl0r-feniI)-2-dimetil-amino-5-metil-tio-6-oxo-szorbmsav-etilészterből, 33 ml vizes In hidrogén-klorid-oldatból és300 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen keresztül forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 70 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítva tisztítjuk, és így 5,6 g 6-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-5-i»etil-tio-ó-oxoszorbinsav-ctilésztert kapunk, amely 88 "C-on olvad. A 6-(4-klór-fenil)-2-dimetil-amino-5-metil-tio- 6-oxo-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példában a 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etilészter előállításánál ismertetett módszer szerint dolgozunk, azonban 11,3 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-amm6nium-tetrafluoro-borát ból, 19,7 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatbólés7,9g o-metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk, amely 93 °C-on olvad. Az a-metil-tio-4-klór-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 11,7 g «-bróm-4-klór-acetofenon 100 ml metanollal készített oldatához keverés közben 15 perc alatt, 3,5 g nátrium-metántiolátot adunk 20 *C körüli hőmérsékleten és 2 órán keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 9,9 g a-metil-tio-4-klór-acetofenont kapunk, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül alkalmazhatunk. ÍZpélda A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,1 g 2-dimetil-amino-6-(4-metil-fenil-5-metil-tio- 6-oxo-szorbinsav-etilészterből és 18,5 ml vizes, ín hidrogén-klorid-oldatból és 18^ ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen keresztül forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 35 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítva tisztítjuk, így 2,9 g 2-hidroxi-6-(4-metil-fenil)-5-metU- tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk, amely 78 °C-on olvad. A2-dimetil-amino-6-(4-metil-fenil)-5-metil-tio- 6-oxo-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példában a 6-fenil-6-oxo-5-mettt-tio-2-dimetü-amino-szorbinsav-etilészter előállításakor ismertetett módszerrel dolgozunk, azonban 23,4 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidé n)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátbó 15 i, 40,8 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 14,7 g a-medl-tio-4-metil-acetofenon 163 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 téifogatarányú elegyét használva eluensként, majd 65 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítjuk és így 5,9 g 2-dimetil-amino-6-(4-metil-fenil)-5-metil-tio-6-o xo-szorbinsav-etilésztert kapunk, amely 98 ®C-on olvad. Az a-metil-tio-4-metil-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az a-metil-tio-acetofenon előállítása során ismertettünk; 20,08 g a-bróm-4-metil-acetofenon 195 ml metanollal készített oldatához keverés közben, 30 perc alatt 6,8 g nátrium-metántiolátot adunk 20 °C körüli hőmérsékleten és 2 órán át keveijük azonos hőmérsékleten. így 16,5 g a-metil-tio-4-metil-acetofenont kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. 13. példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,1 g 2-dimetil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-5-metiltio-6-oxo-szorbinsav-etilészterből és 26,2 ml vizes In hidrogén-klorid-oldatból és 26,2 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen keresztül forraljuk, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre. 35 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítva tisztítjuk, így 2,7 g 2-hidroxo-6-(4-metoxi-fenil)-5- metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk, amely 88 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-5-metiltio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példában a 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etilésztert előállításakor ismertetett módszerrel dolgozunk, azonban 13,9 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidé n)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátbó 1,24,2 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 9,5 g a-metil-tio-4-metoxi-acetofenon 97 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Szilikagél oszlopon tisztítjuk kromatográfiás eljárással, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, így 6,1 g 2-dimetil-amino-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tio-6- oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a további szintézisek során. Az a-metil-tio-4-metoxi-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példában az a-metil-tio-acetofenon előállításánál ismertetett módszer szerint dolgozunk, azonban 11,5 g a-bróm-4-metoxr-acetofenon 100 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez keverés közben 15 perc alatt 3,5 g nátrium-metántiolátot adunk 20 °C körüli hőmérsékleten, és 12 órán keresztül keverjük azonos hőméréskleten. így 9,5 g a-metil-tio-4-metoxi-acetofenont kapunk, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk. 14. példa 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
