200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B 2-dimetil-amino-5-metoxi-6-Qxo-6-fenil-szorbins av-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során. Az a-metcöri-acetofenoot Moffet, R.B. és Shriner, R.L. az Org.Spt.-ben [3,562 (1955)J ismertetett módszere szerint állítjuk elő. 29. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 5 g 2-dimetíl-amíno-5-(4-metiI-benzil-tio)-mukonsav-dietilészterból, 20 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatból és 20 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 1 percig forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 84 ml forrásban lévő (40-60 °C) petroléterben átkristályosítjuk, és így 3*2 g 2-hidroxi-5-(4-metil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 66 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(4-metil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyben a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállítását ismertettük, azonban 5,7 g N-(3- dimetil-amino-3-etori-karbonil-propenilidén)-N -medl-metil-ammónium-tetrafluoro-borátból, 10 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 4,5 g etil-(4-metil-ben2il-tio)-acetát 50 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5 g 2-dimetil-amino-5-(4-metil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk, sárga olajként, amelyet a következő szintézis során tisrtítás nélkül alkalmazhatunk. Az etil-(4-metil-benzil-tio)-acetátot a következőképp» állíthatjuk elő: 373 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldat és 50 ml etanol oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt 8^> ml etil-2-merkapto-acetátot adunk 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 20 perc alatt 13,9 g a-bróm-para-xilolt adunk 20 °C körüli hőmérsékleten. A keverést 60 percen keresztül folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten, ezt követően a reackióelegyet 50 ®C-on, csökkentett nyomáson, (2,7 kPa) szárazra betöményftjük. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményftjük. így 15,6 g edl-(4-metil-benzü-tio)-acetátot kapunk, amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül felhasználhatunk. 30. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6 g 2-dimetil-amino-5-(4-fenil-benzil-tio)-mukonsav-dietilészterből, 20,5 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatból és 40 ml etanolból indulunk ki. A reakcióelegyet 1 percen keresztül forraljuk, majd 20 ®C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 70 ml forrásban lévő izopropandban átkristályosítva tisztítjuk, 4,25 g 2- hidroxi-5-(4-fenil-benzil-tio)-mokonsv-dietilészte rt kapunk, amely 133 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(4-fenil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk 27 A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsv-dietilészter előállításakor ismertettünk, azonban 5,7 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-m etil-metil-ammónium-tetrafluor-borátból, 10 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 5,7 g etil-(4-fenil-benzil-tio)-acetát 50 ml etanollal készített elegyéből indulunk Iá. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán, így 6 g 2-dimetil-amino-5-(4- fenil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk sárga olajként, amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül felhasználhatunk. Az etil-(4-fenil-benzil-tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 29. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyben az etil-(4-metil-benzil-tio)-acetát előállítását ismertettük, azonban 10,25 g 4-klór-metil-bifenilből 25 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 6,1 g etil-2-merkaptő-acetát 150 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. így 13,1 g etil-(4-fenil-benzil-tio)-acetátot kapunk, amelyet tiskítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során. 31. példa A 2. példa szrinti eljárással dolgozunk, azonban 7 g 2-dimetil-amino-5-(3-fenoxi-benzil-tio)-mukonsav-dietilészterből, 23 ml vizes 12n hidrogénklorid-oldatból és 46 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 1 percen keresztül forraljuk, majd 20 eC körüli hőmérsékletre lehűtjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk és így 4,5 g 2-hidroxi-5-(3-fenoxi-benzil-tio)-mukonsav-dietil észtert kapunk sárga olajként (Rf=0,2; sálikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás eljárással; Élűén: diklór-metán). A 2-dimetil-amino-5-(3-fenoxi-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állítjuk elő: A 2. példa szerinti eljárásnál ismertetett módon dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tiomukonsav-dietilészter előállításánál ismertettünk, azonban 5,7 g N-(3-dimetil-amino-3-eton-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetra fluoro-borátból, 10 ml etanolos, 2 mólos nátriumetilát-oldatból és 6,1 g etil-(3-fenoxi-benzil-tio)acetát 50 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etilacetát (50:50 térfogatarányú) elegyét használjuk, így 7 g 2-dimetil-amino-5-(3-fenoxi-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk, sárga olajként, amelyet a következő szintézis során tisztítás nélkül alkalmazhatunk. Az etil-(3-fenoxi-benzil-tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 29. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az etil-(4-metil-benzil-tio)-acetát előállításakor ismertettünk, azonban 21,5 g l-klór-metil-4-fenoxi-benzolból 50 ml etanolos, 2 mólos nátriumetilát-oldatból és 12,2 g etil-2-merkapto-acetát 200 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. így 28,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
