200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B g etil-(3-fenoxi-benzil-tio)-acetátot kapunk, amelyet a következő szitézis során tisztítás nélkül használhatunk fel. 32. példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,9 g 2-dimetil-amino-5-metil-tio-6-(2-naftil)-6- oxo-szorbinsav-etilészterből, 29 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatból és 29 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet S percen keresztül forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 300 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítva tisztítjuk, így 2,7 g 2-Mdroxi-5-metil-tio-6-(2-naftil)-6-oxoszorbinsav-efilésztert kapunk, amely 117 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-metil-tio-6-(2-naftil)-6- oxo-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelynek során a 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetilamino-szorbinsav-etilészter előállításakor írtunk le, azonban 10,6 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-te trafluoro-borátból, 18,5 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 8 g 2-(2-metil-tio-acetil)-naftalin 50 ml etanolial készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etilacetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5 g 2-dimetil-amino-5-metil-tio-6-(2-naftil)-6-oxoszorbinsav-etilésztert kapunk, naracssárga olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazhatunk. A 2-(2-metil-tio-acetiI)-naftalint a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az a-metil-tio-acetofenon előállításakor ismertettünk, azonban 12,5 g 2-(2-bróm-acetil)-naftalinból és 3,5 g nátrium-metntiolát 100 ml etanolial készített elegyéből indulunk ki. így 8 g (2-(2-metil-tioacetil)-naftalint kapunk, amelyet a következő szintézis során tisztítás nélkül használhatunk fel. 33. példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,4 g 2-dimetil-amino-5-(3-fenoxi-fenil)-mukonsav-dietilészterből, 13 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatból és 13 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen keresztül forraljuk, majd 20 eC körüli hőmérsékletre lehűtjük. 100 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítva tisztítjuk, így 2,7 g 2-Wdroxi-5-(3-fenoxi-fenil)-mukonsavdietilésztert kapunk, amely 108 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(3-fenoxi-fenil)-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 6-feniI-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etilészter előállításakor ismertettünk, azonban 7,6 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonilpropenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetraflu oro-borátból, 13,3 ml etanolos, 2 mólos nátriumetilát-oldatból és 6,8 g etil-(3-fenoxi-fenil)-acetát 70 ml etanolial készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-ace-29 tát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,4 g 2-dimetil-amino-5-(3-fenoxi-fenil)-mukonsavdietilésztert kapunk, sárga olajként, amelyet a további szintézis során tisztítás nélkül felhasználhatunk. Az etil-(3-fenoxi-fenil)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 115 g (3-fenoxi-fenil)-ecetsav, 3 ml vizes, 36n kénsav-oldat 200 ml etanolial készített elegyét 72 órán keresztül forraljuk. 20 aC körüli hőmérsékletre lehűtjük, és a reakdóelegyet 50 °C-on csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,7 kPa) szárazra betöményítjuk. A kapott olajat 300 ml diklór-metánban oldjuk; a szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 20 ml ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében oldjuk, és az oldatot 400 g szilikagélt tartalmazó, 5 cm átmérőjű oszlopra öntjük, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, a megfelelő eluátumot 40 "C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárzra betöményítjük. így 7,4 g etil-(3-fenoxi-fenil)-acetátot kapunk, amelyet a következő szintézis során tisztítás nélkül felhasználhatunk. A (3-fenori-fenil)-ecetsavat a Matthies, D. és munkatársai az Arch.Pharm.-ben [604, (1983)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 34. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7,3 g 2-dimetil-amino-5-(4-trifluor-metil-benziltio)-mukonsav-dietilészterbőI, 25,5 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatból és 50 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 1 percen keresztül forraljuk, majd 20 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 60 ml forrásban lévő (40-60 #C) petroléterben átkristályosítva tisztítjuk, így 4,2 g 2-hidroxi-5-(4-trifluormetil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 73 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(4-trifluor-metil-benziltio)-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállításakor ismertettünk, azoban 5,7 g N-(3- dimetil-amino-3^toxi-karbonil-propenilidén)-N -metil-metil-ammónium-tetrafluroo-borátból, 50 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát oldatból és 5,6 g etil-(4-trifluor-metil-benzil-tio)-acetát 50 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. így 7,3 g 2-dimetil-amino-5-(4-trifluor-metil-benzil-tio)-muko nsav-dietilésztert kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő szintézis során. Az etil-(4-trifluor-metil-benzU-tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 29. példában ismertetett eljárás szerint dolgozunk, amelyet az etil-(4-metil-benzil-tio)-acetát előállításakor ismertettünk, azobnan 9,8 g 1-klór-metil-4-trifluor-metil-benzolból, 25 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 6,1 getil-2-merkaptőacetát 120 ml etanolial készített elegyéből indulunk ki. így 12,2 g etil-(4-trifluor-metil-benzil-tio)-acetá-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
