200693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
Cmax értkde a következők: 7 HU 200693B S Cmax (mikrogramm/ml) csoport I.V. P.O. A 0,44±0,14 0,53±0,11 B 1,17±0,49 1,37±0,58 C l,06t0,03 1,57+0,81 D 2,28+0,31 3,14±0,73 E 4,71±0,79 10,40±3,47 1,0-5,0 mg/kg intravénás dózis esetén a teljes test kiválasztóképesség-érték mintegy 1900 mg/perc/70 kg volt. 7,5 mg/kg dózisnál az átlagos kiválasztőképességi érték 1200 mg/perc/70 értékre csökkent. A vizsgált betegek száma azonban kicsi volt, így ezt a dózistól függó kinetikát a magasabb dózisoknál több beteg esetén meg kell vizsgálni Az AZT vese kiválasztásának értékét körülbelül 500 mlg/perc-nek találtuk. Az AZT 5’-glükuronidját találtuk a leggyakoribb metabolitnak a plazmában és a vizeletben. Ennek az inaktív metabolitnak a plazma szintje körülbelül 2-3-szor magasabb volt, mint a megfelelő AZT-szinL A GAZT gyorsan kiürült a plazmából, a felezési ideje körülbelül 1 óra volt. Intravénás adagolás esetén a dózisonak mintegy 25/-a változatlanul AZT fámájában és a 60%-a GAZT formájában ürült Id a vizeletben. Orális adagolás esetén minden dózisánál a biológiai hozzáférhetőség mintegy60-70%-os volt. A nem teljes biológiai hozzáférhetőség valószínűleg inkább a leadó metabolizmusnak a következménye, mint a csökkent abszorpciónak. Hosszantartó intravénás és orális adagolás után hatóanyag vagy metabolit felhalmozódás nem volt megfigyelhető. 3. példa I Fázisvizsgálat I fázisvizsgálatot végeztünk embereken a biztonság és a darmakokinetikai kiértékelésére 29 AIDS-es és AIDS-szel kapcsolatos komplex betegségben, illetve HTLV-in/LAV virénában szenvedő betegen a 2. példában ismertetett adagolási rendszer szerint. A kezdeti 6 hetes adagolási periódust különböző hosszúságú megfigyelési periódus követte. A legtöbb beteget ezután hosszú ideig tartó terápiában részesítettük, ha komoly kedvezőtlen megfigyeléseket nem tapasztaltunk. Adatokat kaptunk legalább 6 hónapos kezelésekre, négy beteget több, mint 1 évig (14 hónapig) kezeltünk. Nyolc beteg esetén fejfájás volt megfigyelhető. Három beteg enyhe zavartságot vagy szorongást figyelt meg. Egy esetben ez egy lázas időszak alatt következett be. Egy betegnél múló erythematous jelent meg hirtelen, egy beteg pedig általános pruruitisről számolt be. A kísérlet kezdete óta eltelt 1 évben négy haláleset fordult elő. Egy betegnek agresszín gasztrointesztinális Kaposi szarkómája kezdődött t kivontuk a kísérletből három hét után, hogy citotixikus terápiát kapjon. A halál 5 hónappal később következett be. Egy beteg elterjedt kriptokokcémiában halt meg 2 hónappal azután, hogy a kísérletből anémia miatt eltávolítottuk. A harmadik saját akaratából abbahagyta. A ne gyedik betegnek a dózisát jelentősen csökkenteni kellett, miután a kezelés negyedik hónapjában hematológikus toxieitás lépett fel, ős a nyolcadik hónapban tüdőgyulladásban meghalt. A legtöbb laboratóriumi elváltozás a vérképpel volt kapcsolatos. Bár mindegyik betegnek valamelyest csökkent a hemoglobinszintje a hatodik hétre, ez a változás nem volt arányos a kezdeti dózissal. A 28 beteg közül, akik 4 óránként 500 mg-nál nagyobb dózist kaptak orálisan, húsznál anémia fejlődött ki, ami sem a dózis csökkentését, sem a kezelés időszakos megszakítását nem kívánta. Az anémia reverzibilis volt a legtöbb betegnél, amikor a hatóanyagot már nem adagoltuk. Csontvelőbiopsziát végeztünk három betegen, ekkor megaloblaszúkus elváltozásokat figyeltünk meg. Ezek közül a betegek közül egynek vészes vérszegénysége volt, amelyet B12 terápiával jói tudtunk kezelni. Neutropénia 13 betegnél fordult elő, és ez a dózist meghatározó toxieitásnak tűnt A neitropénia előnyösen változott az AZT dózisának csökkentésére. öt betegnél átmeneti emelkedés volt a tanszaminázokban. Egy betegnél ez megegyezett a hepatitisz antigén jelenlétével. Egy másik betegnél hepatitisz volt megfigyelhető pentamidin párhuzamos adagolása mellett Az elektrolitokban vagy a vese vagy szív funkciójában nem volt változás. 4. példa II fázisvizsgálatok 281 AIDS-es, Pneumocystis carinii tüdőgyulladásból (PCP) felgyógyult és késői AIDS-szel kapcsolatos komplex tünetekkel (ARC) rendelkező beteget négy hónap várakozási idő után egy 6 hónapig tartó, placeboval kontrollált vizsgálatnak vetettünk alá. A betegek fele AZT-t kapott 250 mg dózisban 4 óránként (1,5 g naponta), és a betegek másik fele piacéból kapott. Az AZT-t kapott betegek közül soknak csökkenteni kellett a dózisát, illetve meg kellett szakítani a kezelését, elsősorban anémia miatt. A vizsgálat kezdetén a csoportok összehasonlíthatók voltak különböző változók szempontjából, így a kor, nem, életpálya, testtömeg, átlag Kamofsky pontszám és a betegség súlyossága szempontjából 1986. szeptember 18-ig 17 haláleset történt ezek közül 16 placebot kapott, míg 1 teljes AZT-dózist Általában a halálesetek opportunista fertőzés következtében történtek, így például toxoplasmozis, PCP, CMV, cryptocococcis és mycobacteriosis. Az elsősorban az AIDS-es betegek esetén jelzett kiegyensúlyozatlan halálozási arány miatt az adatokat egy független bizottság (DSMB) vizsgálta (1986. szeptember 18-án), és azt javasolta, hogy a vizsgálatot fejezzük be. A betegek 3,5-7 hónapig kapták a kezelést (átlagosan 4,5 hónapig), amikor a placebócsoportot megszüntettük. A DSMB részére készített előzetes összefoglaló azt mutatta, hogy az AZT-t kapót 145 beteg közül 27 hemoglobinszintje több, mint 25%-kal csökkent, szembena 137 piacéból kapott beteg között előforduló 13-mal. Vérátömlesztése volt szükség az AZT-t kapott betegek körülbelül 25%-ának, míg a placebócsoprotban ez egész kevés volt Általában elmondható, hogy a kezelés második hónapja során csökkent a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
