200693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
HU 200693B szolgálhatnak azoknak, akik a hatóanyagot nem ismerik. Az 5. példa egy AIDS-es beteg súlyos pikkelysömörének sikeres kezelését mutatja. Az azidotimidin a beteg AIDS betegségének lefolyását nem enyhítette, a pikkelysömör azonban 24 óra múlva jelentősen javult több héten át. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. Az „ismert módon előállított kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel. 1. példa Állatkísérlet és in vitro toxicitási vizsgálatok Az azidotimidin LD50 értéke intravénás úton (i.v.) patkány és egér esetén nagyobb, mint 70 mg/kg. Avegyületet kutyáknak intravénás úton adagolva két héten át 85 mg/kg/nap dózisnál szignifikáns változás nem volt megfigyelhető. Hasonlóképpen nem volt megfigyelhető változás patkányok esetén, amikor a hatóanyagot intravénás úton 1 hónapig 150 mg/kg/nap dózissal adagoltuk. Orális adagolási kísérletben patkányok esetén 500 mg/kg/nap dózisnál egészen minimális szövettani elváltozás volt megfigyelhető a májban és a vesében néhány állat esetén. Sokkal jelentősebb hatás volt megfigyelhető orális adagolási kísérletben Beagle kutyák esetén, amikor az azidotimidint két héten át adagoltuk a következő mennyiségekben: 0,125,250 és 500 mg/kg/nap. Magasabbb dózisok esetén hányás és székletelváltozás (véres széklet) volt megfigyelhető. Minden dózisnál enyhe leukopénia és trombocitopénia volt megfigyelhető. További kísérletek azt mutatták, hogy ezek az elváltozások a csontvelő hipocellularitásából következnek. Hipoaktív limfoid szövet szintén megfigyelhető volt. Egy nőstány kutyát a 14. napon leöltünk, miután jelentős testtömegcsökkenést szenvedett. Ebben a kutyában alkálikus foszfatáz, BÚN és kreatin felszaporodás volt megfigyelhető, valószínűleg a kiszáradás következtében. A magas dózist kapott kutyákban és egy közepes dózist kapott nőstényben a gasztrointesztenális traktusban hemorrágia volt megfigyelhető. A nagy dózist kapott nőstények esetén az intesztinális traktusban nyálkás atrópiával társuló érési hiba volt megfigyelhető. Orális adagolási vizsgálatot folytattunk Cynomolgus majmokkal (ez a faj metabolizálja az AZT-t sokkal inkább az emberhez hasonlóan, mint a kutyák). Az adagolást két héten át a következő dózisokkal végeztük: 125,250,500 mg/kg/nap. Az egyetlen változás, ami feltehetően a kezeléssel függ össze, hogy a magasabb dózisoknál a hűnek sűrűn hánytak, a dózistól függetlenül enyhe csökkenés volt megfigyelhető (olyan értékben, ami a normális határokon belül van) az RBC, HCT és Hgb értékekben, míg enyhe emelkedés volt megfigyelhető az SGPT értékekben a hűnek esetén és a nőstények esetén magasabb dózisoknál 13 hétig tartó orális toxicitási vizsgálatot végeztünk Cynomolgus majmokon, amelyeknek gyomorszondán keresztül 34,100 és 300 mg/kg hatóanyagot adagoltunk. Dózistól függő csökkenést figyeltünk meg a 21. napon az RBCs, hemoglobin és hematokrit értékekben. A kezelés további idejében a hemoglobin és hematokrit értékstabil marad, míg az RBCs 5 érték tovább csökkent a kezelés végéig. Az értékek a kezelés befejezése után a 26-39. napon normális értékre tértek vissza. 13 hetes orális toxicitási viszgálatot végeztünk patkányokkal, melyeknek desztillált vízben 56,167 és 500 mg/kgfrap AZT-t adagoltunk. A kontrollcsoport csak vizet kapott. A patkányokon megfigyeltük a testtömegváltozást, tápanyagfelvételt, a toxicitási, optalmologikus változásokat, hematológiát és a klinikai kémiai vizsgálatokat végeztünk. A kezeléssel kapcsolatosan elhullás nem volt Klinikailag alkalmi elszíneződés volt megfigyelhető az anogenitáliás területen a magasabb dózist kapott hűn patkányok esetén. Enyhe glükóz szint emelkedés volt megfigyelhető a magasabb dózisokat kapott nősténypatkányok esetén a 89. napon. Emellett enyhe csökkenés volt megfigyelhető az SGOT értékekben a magasabb dózist kapott patkányoknál különböző időkben. Hematológiás változások vagy túlbuijánzás patológiás változások nem voltak megfigyelhetők. Orális adagolási vizsgáitól végeztünk vemhes patkányokon, amelyeknek azidotimidint adagoltunk 500 mg/kg dózisig a vemhesség 6. napjától a 15. napig, és enyhe testtömegcsökkenést figyeltünk meg az anyaállaton. A genetikai toxikológiai viszgálatok, az AMES teszt negatív volt, míg a hatóanyag enyhén mutagén volt a legnagyobb koncentrációknál (1000-5000 mikrogram/ml) egereken végzett limfoma vizsgálatban. In vitro citogenetikai vizsgálatokat végeztünk tenyésztett humán limfocitákon, az ZT-t klasztogenikusnak találtuk, a hatástalan szint 3 és 10 mikrogram/ml között volt 2. példa Humán farmakogenetikai vizsgálatok A farmakogenetikai adatokat 19 beteg esetén analizáltuk, akik AZT-t intravénásán kapták, és 18 beteg esetén, akik a hatóanyagot orálisan is kapták. Az adagolási csoportokat a következőképpen osztottuk be: Adagolási csoport beosztás (n) 6 csoport I.V. P.O. A 1,0 mg/kg Q 8 óra (4) 2,0 mg/kg Q 8 óra (3) B 2,5 mg/kg Q 8 óra (6) 5,0 mg/kg Q 8 óra (6) C 2,5 mg/kg Q 4 óra (2) 5,0 mg/kg Q 4 óra (4) D 5,0 mg/kg Q 4 óra (4) 10,0 mg/kg Q 4 óra (2) E 7,5 mg/kg Q 4 óra (3) 15,0 mg/kg Q 4 óra (3) Az AZT biexponenciális hanyatlást mutatott az infúzió befejezése után, jelezve, hgoy a farmakokinetika két-kategóriás. Az AZT közepes felezési ideje minden dózisnál az intravénás és orális adagolást követően mintegy 1,0 óra. Az AZT koncentráció 5,0 és 10 mg/kg dózisig arányosan emelkedett az intravénás és orális adagolás esetén, jelezve, hogy a kinetika a dózistól független ezen dózisokig. 5,0 és 7,5 mg/kg intravénás és 10,0 és 15 mg/kg orlis dózisnál azonban aránytalan emelkedés mutatkozott a koncentrációcsúcsban (Cmax) és a plazmakoncentráeió/idő görbe alatti területben (AUQ Az AZT 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
