200692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diazepinon-származékokat tartalmazó, a mikrokeringés zavarainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200692 B A találmány tárgya eljárás diazepinon-származékot tartalmazó, a mikrokeringés zavarinak kezelésére alkalmas és a sokkterápiában alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyflleteket - a képletben A 5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-11 -il-csoport, Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport és n és m egymástól függetlenül 1,2 vagy 3 - és savaddiciós sóikat alkalmazzuk a mikrokeringés zavarinak a gyógykezelésére, például a különböző eredetű vérzéses sokkok és periférikus vérkeringési zavarok gyógykezelésére. Az EP-A-0039519 és 0 057 428 számú európai, valamint a 3 660 380, 3 691 159,4 213 984,4 213 985,4 210 648,4 410 527,4 424 225,4 424 222 és 4 424 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból már ismertek kondenzált diazepinonok, amelyek fekélygátló és a gyomorsavelválasztást gátló tulajdonságnak. A DE-3 611 097-A1 számú német szövetségi köztársaságbei nyilvánosságra hozatali iratból ismeretes, hogy a fenti (p általános képletű vegyületek körébe tartozó 5,11-dihidro-l l-[l-oxo-2-metü-6-(4-metil-lpiperazinil)-4-hexinil]-6H-pirido23-b] [ l,4]benzodia zepin-6-on és savaddiciós sói trombózis elleni hatással rendelkeznek. A vegyületet, ennek előállítását és feldolgozását gyógyszerészeti alkalmazási formákká a fenti nyilvánosságra hozatali irat ismerteti. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, elsősorban azok, amelyek képletében Aaz 5,ll-dihidro-6H-pirido[23-b][í,4]benzodiazepin-6-on-csöpört, Rt metilcsoport, de kiváltképpen az 5,ll-dihdiro-ll-[l-oxo-2-metil-6-(4-metil-l-piperazinil)-4-hexinU]-6H-pirido[23-b][l,4]ben zodiazepin-6-on és ezeknek a vegyületeknek az enantiomerjei, illetve izometjei (v.ö. a DE-A-3 626 095 számú német szövetségi kűztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irattal), valamint fiziológiásán elviselhető savaddiciós sói igen alkalmasak a mikrokeringés zavarinak a gyógykezelésére és periférikus vérkeringési zavarok kezelésére, elsősorban a sokkterápiában való alkalmazására, például vérzéses sokk esetében, de endotoxin-sokknál és traumás sokknál is. A hatóanyag emellett csak igen csekély affinitással bír a muszkarinos receptorokhoz, ebből kifolyólag a terápiás dózisoknál nemkívánatos atropin-jellegű mellékhatások nem lépnek feL A sokknál és a mikrokeringés zavarainál kauzális terápia a mai napig nem állt rendelkezésre, ezeknek a kórképeknek a kezelése tisztán szimptómás jellegű volt, péládul: sokknál infúzió dextrin 40-nel, glíikokortikoidok, adrenalin-bolus, apnotinin, dobutamin (a vesefunkció fenntartására); a mikrokeringés zavarainál például rutin vagy papaverin, alkalmanként az ablokkolók vagy Ca -antagonisták beadása is. A fenti kórképek kezelésére használnak nem-szelektív antimuszkarinikumokat is, például atropint, N- butul-szkopol-ammónium-bromidot, tropin-benzilátot, glikpirronium-bromidot, oxibutinint és miotrop görcsoldó szereket, például papaverint, moxaverint, gyakran más hatóanyagokkal kombinálva is. A fenti anyagok azonban mind jelentékeny mellékhatásokkal rendelkeznek (például a szívre vagy a nyálmiri-1 gyekre). Ezzel ellentétben a találmány szerint alkalmazott anyagtűt csak igen gyenge antimuszkarinikumok, terápiásán releváns dózisokban atropin-jellegű mellékhatások nem lépnek fel. Az (I) általános képletű vegyületek, főképpen az . 5,ll-dihidro-ll-[l-oxo-2-metil-6-(4-metil-l-piperazinil)-4-hexinil]-6H-pirido[23-b] [ 1,4] -benzodiazepin-6-on és sói a fait felsorolt vegyületekkel ellentétben először adnak alapot sokkos állapotok és a mikrokeringés zavarinak kauzális kezelésére. Az 5,ll-dihidro-ll-[l-oxo-2-metil-6-(4-metil-lpiperazinil)-4-hexinil]-6H-pirido[23-b] [1,4]benzodiazepin-6-in-dihidrid (A vegyület) alkalmasságát a találmány szerinti felhasználásra sokkterápiában, állatkísérletekben végzett vizsgálatokkal egy, Cremaster-modellben igazoltuk. Ez a modell egy ismert módszeren alapszik [S.Hergenröder „Mikrozirkulation im hämorragischen Schock, Diplomarbeit am Fachbereich Biologie der Joh. Gutenberg Universität, Mainz, 1987], Ebben a modellben meghatározzuk a hatásokat a szisztémás vérnyomásra, a szívfrekvenciára, az ebből számított sokkindexre, valamint fontos mikrokeringési paraméterekre, így a kis artériák átmérőjére, a vörös vérsejtek áramlási sebességére és az ebből számított mikroperfúzióra (a keringésre a szervekben), valamint meghatározzuk a túlélési arányt A kísérlet áll egy preparatív kontrolifázisból, ezt követi egy spontán kivérzés, gyorsan 3,33 kPa-ra eső vérnyomással, azonos térfogatú, intravénás 10 perces infúzió fiziológiás nátrium-klorid-oldattal (kontrollállatok), illetve fiziológiás konyhasóoldattal és az abban oldott hatóanyagokkal, és a kísérletet lezáró utólagos megfigyelési fázis (60-120 perc). A második modellnél az eltérés az, hogy az utólagos megfigyelési fázis két napos, az m-cremaster kipreparálása nélküL Alrivérzési fázis végét az áramlás megszűnése jelzi az intravitálisan megfigyelt mikrokeringési területen, amit a drasztikus vérveszteség és az ezzel kapcsolatos erős vérnyomáscsökkenés idéz elő. A hemodinamikus hatástű: a fiziológiás nátriumklorid-oldattal kezelt kontrollcsoportban csak csekélyek voltak, és csak rövid ideig tartottak, az állatok túlélési aránya 20-ból négy 60 perc után és egy sem 120 perc után. Az 5,ll-dihidro-ll-[l-oxo-2-metil-6- (4-metil-l-piperazinil)-4-hexinil]-6H-pirido[23b][l, 4]benzodiazepin-6-on-dihidro-kloriddal (2 mg/kg) kezelt csoportban (N=7) ezzel ellentétben a szisztémás, elsősorban a mikrokeringési paraméterek javulását állapítottuk meg. A túlélési arány 86% volt A második „sokk-modell-hez hasonlóan magas túlélési arány mutatkozik a találmány szerint javasolt vegyületekkel kezelt csoportban. Míg az előkezelésnek alá nem vetett csoportban 15 állatból 3 maradt életből, a hatóanyaggal előkezelt csoportban 15 állatból 13 volt a túlélési arány. A kísérletekhez 100-120 g testtömegű, CHbb/Thom-patkányokat használtunk. A narkózishoz uretánt alkalmaztunk (120 mg/100 g patkány). 2,0 mg/kg hatóanyagot adtunk be dihidroklorid formájában intravénásán az állatoknak. Szisztémás paraméterként mértük a vérnyomást (szisztolést és diasztolést), a szívfrekvenciát, mint mikrokeringési paramétert a véredény-átmérőt és a vörös vérsejtek áramlási sebességét és ezekből kiszá-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
