200692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diazepinon-származékokat tartalmazó, a mikrokeringés zavarainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200692 B mítottuk a sokkindexet (szívffekvencia/szisztolés vérnyomás) és a mikroáramlást (a véredény-átmérőbőlésa vörösvérsejtek áramlási sebességből). A kapott, illetve számított értékeket az 1-7. ábrák szemléltetik. A találmány szerint alkalmazott ható- 5 anyagot az ábrákon röviden „A anyagnak nevezzük. Az egyes mérési pontokhoz egyidejűleg megadjuk a megbízhatósági határokat. Az 1. ábrán látható, hoy az A anyag a sokkindexre az egész időtartam alatt igen egyenletes lefolyású görbét ad közel az alapvonalhoz, 10 ami a sokkeset jelentős javulását mutatja a kontrolihoz hasonlítva. A 4. ábra azt szemlélteti, hogy a mikruáramlás, vagyis aszervperfúzió az Avegyület hatásáraaóO. perctől folyamatosan javul. IS A 7. ábra a százalékos túlélési arányt szemlélteti 2 óra megfigyelési időtartam alatt. Hét állatból csak egy pusztult el, ami 86% túlélési aránynak felel meg. A kontrolállatok közül egy sem maradt életben. Az alábbi táblázat az állatok százalékos túlélési 20 arányát mutatja mindkét kísérletsorozatban, 2 és 48 óra után. Táblázat Túlélési százalék 3 1. kísérietsorozat 2. kísérietsorozatM egfigyelésiidő 2 óra 48 óra kontroll N=20 0% N=1C20% A anyag N=7 86% N=1080% A farmakdőgiai kísérletek alapján az (I) általános képlett! vegyületek, valamint faimakológiásan elviselhető savaddíciós sóik igen alkalmasak sokkos ál- 35 lapotok kauzális kezelésére, illetve a sokkterápiában való felhasználásra. Akut sokk kezeléséhez a vegyületek alkalmazhatók intravénásán - mint bolusinjekció vagy mint infúzió a vérkeringés zavarainak általános kezelésé- 40 re orálisan is, például tabletták vagy drazsék alakjában. A terápiásán hatásos dózistartomány 0,02-10 mg/kg testtömeg. A hatóanyagok vagy fiziológiásán elviselhető sóik a szokásos készítmények, például ol- 45 datok, kúpok, tabletták, drazsék, kapszulák vagy teakészítmények formájában feldolgozhatók. Az egyszeri dózis általában0,002-5 mg/kg, előnyösen 0,05-1,0 mg/kg testtömeg, amely a kívánt terápiás hatás elérése céljából adott esetben több beadás formájában 50 alkalmazható. A hatóanyagok megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elviselhető sókká alakíthatók. Ilyen megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-kénsav, foszforsav, borkősav, fu- 55 mársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav és almasav. Az alábbi példák néhány gyógyszerészeti alkalmazási forma előállítását szemléltetik. Tabletták 50 mg 5,11-dihidio-l 1-f l-oxo-2-metil-6-(4-metil- 1 -piperaziniI)-4-hexinil]-6H-pirido[2,3-b] [ i ,4]benzo diazepin-6-on hatóanyaggal 65 összetétel egy tablettára; 4 hatóanyag 50,0 mg tejcukor »’ 148,0 mg burgonyakeményítő 65,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg 265,0 mg Előállítási eljárás: A burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os csirizt készítünk. A hatóanyagot, tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a fenti csirizzel 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 'C-on megszáríquk, a fenti szitán mégegyszer átnyomjuk, a magnézium-sztearátot hozzákeverjük, és akeverékből tablettákat préselünk. Egy tabletta tömege 220 mg, átmérője 9 mm. 2. példa Drazsék 50 mg 5,ll-dihidro-ll-[l-oxo-2-metil-6-(4-metil- 1 -pipexazinil)-4-hexinil] -6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzo diazepin-6-on hatóanyaggal. Az 1. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal láguk el, ami lényegileg cukorból és talkumból áll A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Egy drazsé tömege 300 mg. 3. példa Ampullák 10 mg 5,ll-dihidro-ll-[l-oxo-2-metil-6-(4-metill-piperíBÍnil)-4-hexinil]-6H-pirido[23-b] [1,4]benzo di^pin-6-on-dihidrokloriddal. összetétel 1 ampullára: hatóanyag nátrium-klorid desztillált víz 4. példa Kúpok 50 mg 5,11 -dihidro-11 - [ 1 -oxo-2-metil-6-(4-metil- 1 -piperazinil)-4-hexinil]-6H-pirido[23-b] [ 1,4]benzo diazepin-6-on hatóanyaggal. összetétel 1 kúpra: hatóanyag 50,0 mg kúpmassza (például WitepsoíW45 1745,0 mg Előállítási eljárás: A finomra elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 *C-ra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A masszát 37 'C-on kissé előhűtött kúpformákba öntjük. Egy kúp tömege 1,745 g. 5. példa Cseppek 5,ll-dilddro-ll-[l-oxo-2-metü-6-(4-metil-l-pipe riazinil>4-hexinil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiaze pin-6-on-dihidrokloriddal. összetétel 100 ml cseppoldatra: p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,035 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g ánizsolaj 0,05 g 10,0 mg 8,0 mg lml-re 3
