200686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumás eredetű ízületi gyulladások kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas, EPA-t és/vagy DHA-t tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200686 B A találmány tárgya eljárás reumás eredetű ízületi gyulladás kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként szakad zsírsavakat tartalmaznak. A reumás eredetű ízületi gyulladás (ízületi csúz) súlyos, gyakran bénaságot okozó, fájdalmakkal és mozgási zavarokkal járó betegség. Ez a fájdalom és mozgásszervi zavar egyike a legkellemetlenebb betegségeknek. Mivel a betegség igen széles körben elterjedt, azt már igen alaposan tanulmányozták, és számos gyógyszert dolgoztak ki annak leküzdésére. A századforduló óta általánosan alkalmazzák az aszpirint Ugyancsak elteijedten alkalmazzák az ízületi gyulladás kezelésére indometacint más szalicilátokat, fenilbutazont, szteroidokat és aranyat További vegyületek, melyeket az ízületi gyulladás kezelésére alkalmaztak: fenoprofen, ibuprofen, naproxen, sulindac és tolmefin. Bár ezek az ismer*, vegyületek gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatásúak, és számos beteg esetén alkalmasnak bizonyultak a reumás eredetű ízületi gyulladások kezelésére, más módszerekkel, például pihentetései, fizikai gyakorlatokkal, fizikoterápiával és sebészeti beavatkozással, hatásuk távolról sem mondható ideálisnak. Ezen gyógyszerek többsége súlyos mellékhatásokat okoz számos betegen, különösen bélrendszeri megbetegedéseket és vesetoxikózist Ezen anyagok egyike sem alkalmazható általánosan a reumás ízületi gyulladás kezelésére, mivel egyes betegek az egyik anyagra, míg máscár csak valamelyik másik gyógyszerre reagálnak pozitívan. Ugyancsak alkalmaztak a reumás ízületi gyulladások kezelése során kokaint és kokain szabad bázist is. Sajnos, a kokainnal és a kokain szabad bázissal számos esetben visszeélnek, és nagyon valószínűtlen, hogy a hatóságok és kábítószer törvények olyan értelemben alakítsák át a gyakorlatot, hogy a kokain vagy a szabad bázis széles körben hozzáférhető legyen, ezáltal használhatóvá váljon a reumás ízületi gyulladásban szenvedők kezelésére. A4,512,996 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Somers a benzoil-ekognin és/vagy benzoil-norekognin alkalmazását ismerteti reumás ízületi gyulladás kezelésére. Ezek a vegyületek emlősökben képződnek a kokain metabolitjakénL A4302,447 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Horrobin gamma-linolénsavakat és hasonló anyagokat alkalmaz skizofrénia, elhfzottság, menstruációs zavarok, bőrbetegségek és más állapotok kezelésére. Rubin a 4,584320 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertet asztma, orrbeli vérbőség és allergiás sokk kezelésére, melynek során 8,11,14,17-eikoza-tetraénsavat adagol. A 4,472,432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ivamura és munkatársai a CH3(CH2)nCH=CHC02H általános képletű vegyidet - ahol n értéke 30,32 14 vagy 16 - alkalmazását ismertetik diabetes kezelésére, vagy a lipid metabolizmus javítására. Ezeket a vegyületeket édesvízi kagylókból nyerhetjük oly módon, hogy az édesvízi kagylókat forró vízzel étvágy aproúkus oldószerrel extraháliuk. 1 A halolaj hatóanyagai a (Z)-5,8,ll,14,17-eikozapentaénsav (a továbbiakban: EPA) és a (Z)-4,7,10,13,16,19-dokoza-hexaénsav (a továbbiakban: DHA). Az EPA és a DHA ismeretesen a prosztaglandin PGE3 bioszintézisének prekurzorai. Az 1,604354 számú és a2,033,745 számú brit szabadalmi leírások ismertetik, hogy az EPA hatékonyan alkalmazható tromboembolitikus állapotok, így szívizom infarktus vagy vénás trombózisuk kezelésére, illetve megelőzésére, sebészeti műtétek során. A fenti szabadalmi leírások ugyancsak ismertetik az EPA extrakcióját halolajakból, például csukamájolajból vagy menhadenolajból. Az EPA általában úgy adagolható, hogy a vajat vagy közönséges margarint speciális margarinnal helyettesítik, és így a rászorulót a szükséges mennyiségű EPA-hoz juttatják. Ez az eljárás nem terjedt el megfelelően, annak ellenére, hogy olyan természetes anyagot alkalmaz, mely könnyen belekeverhető a napi táplálékba. Ennek egyik oka az lehet, hogy az EPA-nak a természetes halolajakból történő elválasztása igen nehéz, és így tiszta termék nem nyerhető viszonylag méltányos költséggel. A másik ok pedig az, hogy az EPA adagolásának hatása egyáltalán nem olyan kiemelkedő, mint azt eredetileg várták. A 4326,902 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Rubin az EPA-nak és/vagy DHA-nak linolinsavval, linolénsavval és/vagy DHAL-val történő együttes adagolását ismerteti, melynek során lényegesen jobb eredményeket nyertek a tromboembolitikus állapotok kezelése és megelőzése során. E szabadalmi leírás Ismerteti, hogy a savak szabad sav formájában vagy fiziológiailag elfogadható só, észter és amid formájában egyaránt adagolható. A prosztaglandinok olyan vegyületcsalád, mely a biológiai hatások igen széles skálájával rendelkezik. Az 1-, 2- és 3-sorozatba tartozó prosztaglandinok egy, két, illetve három kettőskötést tartalmaznak a 20 száiatomot tartalmazó zsírsav-szerkezetben, mely a ciklopentán gyűrűt is tartalmazza. Az 1-sorozatba tartozó prosztaglandinok erős értágító hatásúak, és gátolják a koleszterin- és kollagén bioszintézisét, valamint a vérlemezke aggregációL Ugyanakkor, a 3-sorozatba tartozó prosztaglandinok fokozzák a vérlemezke aggregációt, a koleszterin- és kollagén bioszintézist, és ugyancsak fokozzák az endotélium sejt szaporodását A 3-sorozatba tartozó prosztaglandinok, különösen a PGEs fő hatása a 2- sorozatba tartozó prosztaglandinok hatásának szuppresszálása. A 2-sorozatba tartozó prosztaglandinok prekurzorja az arachidonsav, (Z)-5,8,ll,14-eikoza-tetraénsav. Adihomo-gamma-linolénsav (DHLA) az 1-sorozatba tartozó prosztaglandinok prekurzorja, és mint említettük, az EPA és DHA a 3-sorozatba tartozó prosztaglandinok megfelelő elővegyülete. Mint láthattuk, az EPA és DHA hatékony prekurzor a PGE3 prosztaglandin széntézis során, mely a 2- sorozatba tartozó prosztaglandinokat szuppresszálja. Ezenkívül az EPA és/vagy DHA verseng az arachidonsawal ugyanabban az einzimrendszerben, és ezáltal gátolja a 2-sorozatba tartozó prosztaglandinok bioszintézisét. Ezen gátlás hatására megnövekszik a PGEi: PGE2 arány. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
