200686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumás eredetű ízületi gyulladások kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas, EPA-t és/vagy DHA-t tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200686 B A reumás eredetű ízületi gyulladások vizsgálata során megállapították, hogy a szervezetből igen kevés PGEi van jelen, míg a PGE2 szintje igen magas. Ezenkívül a kortikoszteroidok gyulladásgátló hatását és az aszpirin fájdalomcsillapító hatását is arra vezetik vissza, hogy azok gátolják a PGE2-képződését Nemrégi vizsgálatok megállapították, hogy a halolajban található anyagok hatásosnak bizonyultak állatokban ízületi gyulladások kezelésére. Valószínű, hogy a halolajban levő EPA és/vagy DHA ezen olajok hatóanyaga. Leslie és munkatársai a J. Exp. Med., 1985,162, 1336-1349 cikkükban ismertetik, hogy az élelmezési halolaj hatékonyan alkalmazható egerekben az ízületi gyulladásra való hajlam csökkentésére. A szerzők azonban a halolajat a hidrolizálatlan állapotában alkalmazzák. Prickelt és munkatársai a J. Immun. (1984), 725- 729. cikkükben ismertetik, hogy halolajos étrend, mely magas telítetlenségű, hosszúláncú zsírsavakban gazdag, csökkentette a kollagén-indukált izületi gyulladás fellépésének gyakoriságát patkányokon, olyan patkányokkal összehasonlítva, melyek marhafaggyút tartalmazó táplálékkal voltak etetve, mely 0,05%-nál kevesebb EpA-t tartalmazott. Kroner és munkatársai a Lancet 1985. január 26- i számának 184-187. oldalán ismertetik, hogy a tápláléknak zsírsavakkal történd kiegészítése előnyös lehet az állatokban ízületi gyulladások kezelésére. Ebben az esetben a zsírsavakat EPA-val egészítették lri (Max-EPA kapszulák formájában), mely hidrolizálatlan halolaj-EPA-t tartalmazott. Kroner és munkatársai az Ann. Int Med. (1987), 106 (4), 497-503. cikkükben ismertetik, hogy halolaj táplálék-kiegészítők hatékonyan csökkentették a reumás eredetű ízületi gyulladást, és csökkentették a neutrofil leukotrién-B4 termelési A fentiekben megfelelően, a találmány tárgya eljárás reumás eredetű ízületi gyulladás kezelésére alkalmas készítmény előállítására. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy hatóanyagként halolajból nyert szabad zsírsavakat alkalmazunk. A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeken a halolaj hatása arra vezethető vissza, hogy a halolaj a PGE2-termeléssel interferál. Ugyanakkor, igen nagy különbség volt a természetben előforduló triglicerid alakban jelenlevő halolaj hatása és a szabadzsírsav hatása között Ügy tűnik, hogy a trigliceridek még a hasnyálmirigy-lipázzal teljesen hidrolizált formájukban is újraésztereződnek, a bélrendszer falán történő áthatolás után. Ez a triglicerid aztán a testet körülvevő zsírszövetekben halmozódik fel, és így a zsírsavnak csak igen kis része hasznosul biológiailag. Ugyanakkor, a szabad zsírsavak igen könnyen abszorbeálódnak, és a szérum albuminhoz konjugálódnak; ezáltal hozzáférhetőek és a szervezet különböző helyein kompetálnak az arachidonsawal. A találmány szerint a reumatikus eredetű ízületi gyulladást úgy kezelhetjük, hogy az ilyen betegségben szenvedő betegnek az EPA vagy DHA szabad zsírsavat vagy annak elegyét adjuk. Bár a halolajból történő extrakció után ezek a savak általában 35% EPA/65% DHA arányban vannak jelen, a savak bármely egymáshoz viszonyított arányban adagolhatók. 3 A terápiás vagy megelőző hatáshoz szükséges szabad zsírsavak dózisa természetesen változik az adagolás formájától és a kezelt beteg állapotának súlyosságától, általában azonban napi 0,5 gramm, előnyösen 1,5-5 gramm dózist alkalmazunk. Ez a dózis átlagos, 70 kg-os felnőtt férfira vonatkozik, és más betegek esetén az általában a kezelendő személy tömegétől változik, azaz körülbelül 20-40 mg/kg. Az EPA és/vagy DHA nemcsak a szabad zsírsavként adagolható, hanem alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sójaként is. Előnyös sók a nátrium- és kálumsók, vagy bármely más, gyógyászatiig elfogadható szilárd só, és ezek alkalmasak orálisan adagolható tabletták előállítására. Bár a találmány szerinti szabad zsírsavakat előnyösen orálisan adagoljuk, mivel ez a rutinszerű adagolás legáltalánosabb formája, adagolhatók a szabad zsírsavak bármely más, alkalmas módszerrel is, amennyiben az abszorpcióhoz vezet, például parenterálisan, azaz szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán, rektálisan, vaginálisan vagy topikálisan, például bőrkenőcs vagy oldat formájában. A szabad zsírsavak adagolhatók önmagukban is, azonban előnyösen gyógyászati készítményt alkalmazunk, Ezek a készítmények, melyek állatgyógyászati és humán alkalmazásra egyaránt megfelelőek a szabad zsírsavakat tartalmazzák egy vagy több, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal, és adott esetben más, terápiás hatóanyaggal együtt, bár más, telítetlen zsírsavakat nem célszerű a készítményhez keverni. A hordozóanyagok aipvető kritériuma, hogy gyógyászatiig elfogadhatók legyenek, azaz ne reagáljanak a készítmény többi komponensével, és ne legyenek károsak a kezelt személyre. Akészítmények többek között orális, rektális, vaginális, inhalációs vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás) készítmények lehetnek. Előnyösen az orális adagolásra szolgáló készítmények, például tabletták vagy kapszulák. A találmány szerinti szabad zsírsavakat úgy is adagolhatjuk, hogy a vajat és/vagy közönséges margarint specális margarinnal helyettesítjük, például olyan emulziós típusú margarinnal, melybe annyi hatóanyagot keverünk, hogy normál alkalmazás mellett a kezelt személy a kívánt mennyiségű kombinációt kapja. Ugyancsak készíthetők főzőolajok és zsbük a olyan módon formálva, hogy megfelelő mennyiségű, találmány szerinti készítményt tartalmazzanak. Az EPA-t és DHA-t haloijból, például csukamájoijból nyerjük, a 810,550 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak szerint A szabad zsírsavakat úgy állítjuk elő, hogy először az oij alapanyagban a triglicerideket enyhe körülmények között hidrolizáljuk, például lipáz enzim alkalmazásával, majd a nem elszappanosítható anyagot eltávolítjuk szerves oldószerrel végzett mosással, majd a telített és mono-telítetlen zsírsavakat eltávolítjuk oly módon, hogy a telített és mono-telítetlen zsírsavak karbamid-komplexét képezzük, a maradékot szerves oldószerben, előnyösen acetonban oldjuk, lassan lehűtjük, majd a megszilárduló anyagot képződése közben frakcionáltal eltávolítjuk. Egy előnyös megvalósítási változat szerint célszerűen úgy kerüljük el az alacsony hőmérsékletek alkalmazását a tiszta zsírsavak kiválásának teljessé tételére, hogy min-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
