200609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív foszfino-szénhidrogén csoport (VIII) csoporthoz tartozó fémekkel képezett komplexei és a vegyületeket tartalmazó tumorellenes készítmények előállítására
HU 200609 B 2 A cím szerinti vegyületet a 6. példa alapján állítjuk elő 3,32 g (7,5 mmól) arfoszból és 0,79 g (3,0 mmól) ródium(III)klorid.trihidrátból, azzal a különbséggel, hogy a forráshőmérsékletén 15 óra hosszat keverjük az elegyet. Termelés: 2,7 g sárga szilárd anyag (82,3 %) O.p.: 265-270 “C (bomlik) Analízis: számított %: (+1,5 H->0) C 55,71 H 4,59 Cl 9,49 talált %: C 55,67 H 4,54 Cl 9,04 9. példa Bisz( 1 -difenil-foszfino-2-difenil-arzéno)-diklór-ródium(III)perklorát (18. képlet TNO 395. sz. vegyület) 0,7 g (5 mmól) nátrium-perklorát.hidrátot 5 ml vízben hozzácsepegtetünk keverés közben 1,0 g (0,914 mmól) 7. példa szerinti termék 100 ml etanollal készített forró oldatához 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót éjjel +5 ‘C-on tartjuk, a terméket leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, majd etanollal és éterrel is alaposan mossuk, vákuumban szárítjuk. Termelés: 0,72 g sötétsárga szilárd anyag (67,9 %) O.p.: >310 “C. Analízis: számított %: (-1 H2O) C 53,11 H 4,29 Cl 9,04 0 6,80 talált %: C 52,90 H 4,42 Cl 8,57 O 6,42 J0. példa Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-palládium(II)-diklorid (2. képletű TNO 306. sz. vegyület) 1,17 g (4,51 mmól) bisz(acetonitril)diklór-palládium(II) és 1,83 g (4,6 mmól) difosz 25 ml benzollal készített szuszpenzióját forrás hőmérsékletén 3 óra hosszat keverjük. Hűtés után a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot dimetilformamid és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ezután feloldjuk 80 °C-on dimetil-formamidban, és hozzáadunk 1,63 g (4,095 mól) difoszt. Egy órás keverés után szobahőmérsékleten étert adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Termelés: 2,06 g fehér szilárd anyag (47 %) O.p.: 283-300 “C. Analízis: számított %: C 64.06 H 4,96 Cl 7,27 talált %: C 63,70 H 5,00 Cl 6,91 11. példa Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-dijód-palládium(II) (11. képletű TNO 342. sz. vegyület) 1,46 g (1,5 mmól) 10. példa szerinti terméke 25 ml etanollal és 5 ml vízzel készített elegyét hozzácsepegtetjük keverés közben 7,495 g (50 mmól) nátriumjodidhoz 20 ml vízben 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a kapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd 300 ml víz és etanol 1:1 arányú elegyével fél óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és a szuszpenziót +3 “C-on tartjuk. A terméket leszűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk, vákuumban 100 °C-on szárítjuk. Teimelés: 1,22 2 halványsárga szilárd anyag (70.5 %) O.p.: 281,5-284,5 ”C. Analízis: számított %: C 53,97 H 4,15 I 21,95 talált %: C 53,32 H 4,21 I 21,29 12. példa Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfíno)-etán]-palládium(II)-dinitrát (3. képletű, TNO 345. sz. vegyület) 1,26 g (2,59 mmól) kálium-nitrát 5 ml vízzel készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 1,2 g (1,23 mmól) 10. példa szerinti termék 50 ml meleg vízzel készített oldatához 2 perc alatt. A kapott szuszpenziót 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 100 "C-on szárítjuk. Termelés: 0,75 g (59,5 %) O.p.: 270-280 “C. Analízis: számított %: C 60,80 H 4,68 N 2,73 O 9,35 talált %: C 60,56 H 4,57 N 2,47 O 9,11 13. példa Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-bróm-palládium(II)bromid (7. képletű TNO 376. sz. vegyület) 2,0 g (5,025 mmól) difoszt visszafolyató hűtő alatt forralunk 0,45 g (2,566 mmól) palládium(II) kloriddal 50 ml etanolban 10 percig. A kapott oldatot lehűtjük, hozzácsepegtetjük keverés közben vizes nátriumbromid feleslegéhez 15 perc alatt. A kapott szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk', vizes etanolból átkristályosítjuk és vákuumban szántjuk. Termelés: 1,30 g igen világos sárga szilárd anyaa (48,2 %) O.p.: 240 °C körül (bomlik) Analízis: számított %: C 58,26 H 4,61 Br 14,91 talált %: C 58,32 H 4,75 Br 14,61 14. példa Biszfcisz-1,2-bisz(difenil-foszfino)-etilén]-palládium(H)diklorid (6. képletű TNO 357. sz. vegyület) 1,584 g (4 mól) dppen-t visszafolyató hűtő alatt forralunk 0,3546 g (2 mmól) palládium(II)kloriddal 50 ml etanolban fél óra hosszat. A kapott majdnem tiszta oldatot leszűrjük, és 15 ml-re bepároljuk. Az oldatot éjjel -20 “C-on tartjuk, és a kristályosított terméket leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, vákuumban 90 “C-on szántjuk. Termelés: 0,65 g krémszínű szilárd anyag (33,7 %) O.p.: > 320 “C. Analízis: számított %: (+2H2O) C 62,07 H 4,78 Cl 7,05 talált %: C 62,43 H 4,73 Cl 7,05 15. példa Az in vitro citotoxicitás vizsgálatokra a vegyületeket oldékonyságuktól függően 0,9 %-os nátriumklorid oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Adott esetben 5 %-os dextrózt adtunk hozzá vízben, vagy 10 %-os dimetil-szulfoxidot 0,9 %-os nátrium-kloridban. A vegyületeket az in vivo kezelés céljára oldva vagy szuszpendálva állítjuk elő minimális mennyiségű Tween 80 hozzáadásával vízben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
