200608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200608 A 2 25. példa 8-klór-1,2 -dihidro-3-metil-3H-l ,4-oxazino[ 2J-c] kinolin Keverés közben 11 g 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxipropil)-4-kinolin-amin 33 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,3 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130-140 'C-on 3 órán át keverjük, és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően vizes hígítást, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Acetonból végzett átkristályosítás után 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 239-241 “C olvadáspontú csapadék formájában. Elemzési eredmények a C12H11CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 61,41 4,73 11,94 Talált: 61,09 4,64 11,87. 26. példa 1,2-dihidro-3-(hidroxi-metil)-3H-5-metil-l ,4- -oxa:ino-[2 J-c] kinolin 3-bróm-N-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin, 4 g kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 90 “C-on 4 órán át keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, kálium-karbonáttal telítjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet diklór-metánnal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. A maradékot és a kiszűrt csapadékot elegyítjük, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:3 térfogatarányú elegyét használva. Végül izopropanolból végzett átkristályosítás után 2,8 g mennyiségben a 195-199 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H14N2O2 képlet alapján: C % H % N % Számított: 67,81 6,13 12,17 Talált: 67,72 6,08 12,02. 27. példa 1,2-dihidro-3 -fend -3H-1.4-oxazinof 2 J-c] kinolin 10 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból nyert nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 90 “C-on 2 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre hűtése után a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 80 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot 250 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,1 g mennyiségben a 194—195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H14N2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 77,86 5,34 10,68 Talált: 77,85 5,30 10,81. 28. példa spiro{ciklohexán-l ,3’-(3H)(I,4)oxa:ino[2J-c] kinolin} 5,5 g 3-bróm-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)-4-kinolin-amin, 2,2 g kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 130 “C-on 1 órán át keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metán és etil-acetát elegyével extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd toluolból átkristályosítjuk. így 2,6 g mennyiségben a 164-165 “C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C16H18N2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 75,59 7,09 11,02 Talált: 75,44 6,99 10,95. 29. példa 8’ -klór-spiro{ ciklohexán-1 J’-(3H)(1,4)oxazino [2 3-c]-kinolin) Szobahőmérsékleten keverés közben 16,4 g 3- bróm-7-klór-N-(l-hidroxi-ciklohexil-metil)4-kinolin-amin 176 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,54 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130-140 “C-on 20 órán át hevítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel kvencseljük és dietil-éter és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott nyers olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott csapadékot izopropanolból átkristályosítva 4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 216-218 “C olvadáspontú kristályos csapadék formájában. Elemzési eredmények a C16H17CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 66,54 5,94 9,70 Talált: 66,26 5,89 9,42. 30. példa l-(2-ciano-etil)-l ,2-dihidro-3H-l ,4-oxa:ino[2,3-c] kinolin 2 g l,2-dihidro-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin, 1,15 g akril-nitril, 9,6 g kálium-hidroxid és 0,7 g tetrabutil-ammónium-bromid 72 ml toluollal készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ennyi idő elteltével bizonyos mennyiségű kiindulási anyag még visszamarad, ezért további 50 % akril-nitrilt adunk a reakcióedénybe. A reakcióelegyet további 5 órán át keverjük, majd 50-50 ml vízzel kétszer mossuk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
