200608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200608 A 2 A találmány tárgya eljárás új dihidro-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R-2 jelentése hidrogénatom vagy -(CífejmCN általános képletű csoport és az utóbbiban m értéke 1, 2 vagy 3, R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Ró jelentése hidrogénatom vagy R5 hidrogénatom és Ró fenil- vagy hidroxi-metilcsoport vagy pedig R5 és Ró azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexánvagy cikloheptángyűrűt alkot. Az (I) általános képlett! vegyületek memóriajavító hatásúak. A leírásban és az ehhez kapcsolódó igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név szakember számára érthető módon magába foglalja az összes elképzelhető sztereoizomert, optikai izomert és geomeriai izomert, amennyiben ilyen izomerek léteznek, és ezek szolvátjait, így például hidrátjait. A leírásban és az igénypontokban a következő általános terminológiai szabályok érvényesek. Ha csak másképpen nem jelezzük, akkor az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyaránt vonatkozik egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportokat. Ha csak másképpen nem jelezzük, a „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük. A találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetett reakciólépések közül egy vagy több segítségével állíthatjuk elő. Az előállítási eljárások ismertetése során X és Ri-Ró jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük, illetve ha Rí, R3, R5, Ró és R9 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, akkor X jelentése 7-helyzetű klóratomtól eltérő. A. lépés Valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű primer aminnal reagáltatva az A reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (V) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reagáltatást jellegzetesen egy alkalmas oldószerben, így egy poláris oldószerben, például butanolban vagy 2-etoxi-etanolban hajtjuk végre, a reakcióelegyet 100 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten keverve. Előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozhatunk. Adott esetben a reakcióelegyhez a reakció elősegítése céljából trietil-amint adhatunk. Az oldószer jelenléte nem lényeges. Alternatív módon a következő két lépést használhatjuk az (V) általános képletű vegyületek előállítására. B. lépés Valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltathatunk a B reakcióvázlatban bemutatott módon lényegében ugyanúgy, mint az A. lépésnél. így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk. C. lépés Valamely (VII) általános képletű vegyületet brómmal reagáltatva a C reakció vázlatban bemutatott módon egy (V) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reagáltatást jellegzetesen szobahőmérséleten hajtjuk végre, egy alkalmas oldószer, így például ecetsav jelenlétében. D. lépés Bizonyos esetekben célszerű lehet egy (Va) általános képletű vegyület előállítása a megfelelő (Vb) általános képletű klór-vegyületből hidrogenolízis útján, a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Ezt a hidrogenolízist jellegzetesen egy alkalmas nemesfém-katalizátor, így például szénhordozós palládium jelenlétében, egy alkalmas reakcióközegben, így például metanolban hajtjuk végre. Előnyös kismennyiségű ecetsav és nátrium-acetát adagolása a reakcióelegyhez. A reagáltatást jellegzetesen szobahőmérsékleten, a reakcióelegy rázatása közben hajtjuk végre. E. lépés Az előző lépések valamelyikében kapott valamely (V) általános képletű vegyületet az E reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (VIII) általános képletű vegyületté ciklizálunk. Ezt a gyűrűzárási lépést jellegzetesen egy alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban egy erős bázis, így például kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, a reakcióelegyet 70 °C és 150 ”C közötti hőmérsékleten keverve hajthatjuk végre. G. lépés Valamely (VIII) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk szakember számára jól ismert módon a G reakcióvázlatban bemutatottak szerint, amikor egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy amikor a (XI) általános képletben m értéke 2, akkor ezt a kívánt terméket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet akril-nitrillel reagáltatjuk a szakirodalomból jól ismert módon NCCH2CH2Br helyett. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználhatók olyan különböző memóriazavarok kezelésére, amelyekre a csökkent kolinerg funkció jellemző. Ilyen például az Alzheimer-kór. Ezt a hasznosítási lehetőséget demonstrálhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azon képességével, miszerint képesek a kolinergikusan csökkent memóriát helyreállítani az úgynevezett sötétbeli elhárítási tesztben (dark avoidance assay), amely kísérletben ezek a vegyületek szélesebb dózistartományban hatásosak, mint a napjainkig ismeretes vegyületek, ami jelentős terápiás előny. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
