200608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200608 A 2 Sötétbeli elhárítási teszt Ebben a vizsgálatban egereket tesztelünk azon képességük vonatkozásában, hogy 24 órás időszakaszon belül képesek-e emlékezni egy kellemetlen ingerre. Egy egeret elhelyezünk olyan kamrában, amelynek sötétben tartott rekesze van. Az egeret erős izzólámpa hajtja a sötét rekeszbe, ahol a padlózatra helyezett fémlemezen át elektromos áramütést kap. Az állatot eltávolítjuk a kísérleti elrendezésből, majd 24 órával később újból megvizsgáljuk annak megállapítására, hogy képes-e az elektromos áramütésre emlékezni. Ha scopolamint (olyan antikolinergikus hatású vegyület, amelyről ismeretes, hogy képes memóriaromlás kialakítására) adunk be az állatnak azt megelőzően, hogy legelőször a kísérleti elrendezésbe helyeznénk, az állat visszatér a sötét rekeszbe röviddel azt követően, hogy 24 óra elteltével behelyezzük a kísérleti elrendezésbe. A scopolamin-nak ezt a hatását ellensúlyozza az aktív kísérleti vegyület, aminek következtében a sötét rekeszbe való visszatérésig eltelő idő nő. A hatásos vegyületekkel kapott eredményeket annak az állatcsoportnak a százalékában fejezzük ki, amelynél a scopolamine hatása ellensúlyozásra kerül, miként ez a sötét rekeszbe való visszatérésig eltelő idő növekedéséből látszik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhánnyal kapott eredményt adunk meg az 1. táblázatban a physostigmin eredményével együtt. 1. táblázat Kísérleti vegyület Dózis A scopolamin (mg/testsúlykg), által kiváltott szubkután memóriazavarból javult állatok %-a 1.2-dihidro-3-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c] kinolin 0,16 2,50 27 % 47 % 8-klór-1,2-dihidro-2- -metil-3H-1,4-oxazino [2,3-c]kinolin 0,16 21 % referenciavegyület physostigmin 0,31 20 % A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tetszőleges formájúak lehetnek, így orális beadásra például kapszulákat vagy tablettákat, parenterális beadásra például steril oldatokat vagy szuszpenziókat és egyes esetekben intravénás beadásra steril oldatokat használhatunk. Bár maguk is hatásosak, a szabad bázis formájú végtermékeket célszerű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani és ilyen formában gyógyászati készítményben hasznosítani, illetve beadni a stabilitás, a kristályosítás könnyűsége és a megnövelt oldékonyság figyelembe vételével. Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül közömbös hígítóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak, illetve zselatinkapszulákba lehetnek zárva vagy tablettákká lehetnek sajtolva. Az orális gyógyászati beadás céljából a hatóanyagok különböző segédanyagokkal, például tablettákká, kapszulákká, pilulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítményekké vagy rágógumikká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag konkrét mennyisége az adott készítmény konkrét formájától függ és például célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% között változhat dózisegységenként. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét értelemszerűen úgy választjuk meg, hogy a megfelelő mennyiség jusson a beadáskor a szervezetbe. Előnyösek azok az orálisan beadható készítmények, amelyek dózisegységenként 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pilulák és kapszulák segédanyagként tartalmazhatnak például kötőanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, vagy ízesítőszert, például metil-szalicilátot vagy menta- vagy narancsízanyagot. Ha dózisegységként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak. így tehát például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie a felhasznált mennyiségekben. Parenterális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, célszerűen 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű. Ezeknél a készítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegységenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak steril hígítószert, például injektálásra alkalmas vizet, fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, poli(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakteriális ágenseket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelatizálószereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat és a tonicitás beállítására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A többszörös parenterális dózist tartalmazó fiolákat készíthetjük üvegből vagy műanyagból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
