200607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 23-dezoxi-LL-F28249 jelű vegyületek epoxi-származékai és a hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200607 B 2 Az epoxidálást általában -20 és -78 °C közöttinél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció 3-6 óra alatt lejátszódik. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló vegyületek az előzőekben említett LL-F28249 jelölésű fermentációs termékek. Ezekből a vegyületekből először az 5- és 23-hidroxilcsoportokon triszubsztituált alkil-szilil-csoporttal származékot képezünk. Előnyös védőcsoport például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A reagáltatást úgy végezzük, hogy az LL-F28249 jelölésű vegyületet legalább 2 mólekvivalens helyettesített szilil-halogeniddel, előnyösen szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, például dimetil-fomiamidban, metilén-kloridban vagy etilén-dikloridban imidazol és/vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció 50-80 °C hőmérsékleten 2-8 óra alatt játszódik le. Az epoxidálást követően a szililszármazékról a szililcsoportot savat, például p-toluolszulfonsav-monohidrátot vagy ecetsavat tartalmazó metanolban keverés mellett távolítjuk el. A reakció 0-25 'C, előnyösen 0-10 °C hőmérsékleten 1-8 óra alatt játszódik le. A deszililezést vizes ecetsavban szobahőmérsékleten is végezhetjük. Előnyös, ha a reakció során katalitikus mennyiségű FeCb-t alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során az epoxidálást követően az 5-helyzetű csoportot védőcsoporttal látjuk el. Megfelelő védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport és a trimetil-szilil-csoport vagy a triszubsztituált szilil-oxi-acetil-csoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. A védőcsoportok azonban nem korlátozódnak az említett csoportokra, mivel más védőcsoportok is jól alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban, ilyen egyéb védőcsoportok például az acil- és helyettesített acil-csoport, például az acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport. Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxil-csoporthoz, hogy a védőcsoport nélküli 5- -hidroxi-C(26,27)-epoxi-LL-F28249-vegyületet terc-butil-dimetil-szili 1-kloriddal reagáltatjuk bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban. A reakcióelegyet 0- 30 “C hőmérsékleten keverjük, a reakció néhány óra alatt lezajlik, a reakcióidő a hőmérséklettől függ. A reakció lejátszódását általában fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Whatman Partisii CCS/C8 gyorsanalízis oszlopon követjük nyomon. Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxil-csoporthoz, hogy tercier amint, például piridint vagy trietil-amint tartalmazó aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban lévő védőcsoport nélküli C(26,27)-epoxi-LL-F28249-vegyületet a védőcsoport sav-halogenid formájával reagáltatjuk. A reagáltatást 0-30 "C hőmérsékleten végezzük, és a reakció lejátszódását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon. A találmány szerint például úgy járunk el, hogy C(26,27)-epoxi-LL-F28249 vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy enyhe feleslegben lévő triszubsztituált szilil-kloriddal reagáltatunk imidazol jelenlétében és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében vagy anélkül. A reagáltatást közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, etilén-dikloridban vagy dimetil-formamidban végezzük 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A kapott védett epoxi-származékot ezután 4-dimetil-amino-piridint tartalmazó piridinben reagáltatjuk 0-(4-metil-fenil)-klór-tioformiáttal 25-50 °C hőmérsékleten. A kapott 23-0[(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil]-származékot az előzőekben leírt módon savval deszililezzük, majd közömbös oldószerben, például visszafolyató hűtő alatt forralt toluolban nitrogéngáz atmoszférában tributil-ón-hidriddel és azo-biszizobutironitrillel reagáltatjuk a reakció befejeződéséig. A redukált termék a 23-dezoxi-LL-F28249 vegyület monoepoxi-származéka. Az eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A találmány szerint előállított vegyületek jelentős aktivitással bírnak mint anthelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek. Alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fenőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és a Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és az Ostertagis leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-23-dezoxi-vegyületek találmány szerint előállított származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszámyú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
