200607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 23-dezoxi-LL-F28249 jelű vegyületek epoxi-származékai és a hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I HU 200607 B 2 A találmány tárgya eljárás a 23-dezoxi-LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új mono-epoxi-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773 számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. Ennek a tenyészetnek a morfológiai jellemzőit, az előállítási eljárást és a kapott terméket a 170 006 számú európai szabadalmi leírásban isr* értetik. ■u. LL-F28249 komponensek komplex makrolidok, amelyek 5-olefinkötést tartalmaznak. A találmány tárgya a C(26,27)-olefm kötés regioszelekiív epoxidálása, majd a 23-helyzetű hidroxilc söpört hidrogénnel való helyettesítése. A találmány szerint előállított mono-epoxi-származékok felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, rovarok, atkák és nematódák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására. A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó, állatok kezelésre alkalmas készítmények előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerint az új C(26,27)-epoxi-23-dezoxi-származékokat az LL-F28249 a, ß, és l jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak: Komponens Rt R2 LL-F28249a-CH(CH3)2-ch3 LL-F28249ß-CH3-ch3 LL-F28249i-CH(CH3)2-ch2ch3 A találmány szerint előállított vegyületek hatásos anthelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak. Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez. Ilyen, terápiákban alkalmas ismert vegyületek például az Asato és munkatársai által a 4 849 466 és 4 886 828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a T/45535, T/45534 és T/50181 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületek, amely bejelentéseket itt referenciaként hozunk fel. A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314 (Chabala és T mtsai), a 4 199 569 (Chabala és mtsai), a 4 206 205 (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé kívánatos komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. A találmány szerint előállított vegyületek vagy gyógyszergyártásilag és farmakológiailag elfogadható sóik kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére. A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 a, ß és t jelölésű vegyületek új C(26,27)-epoxi-23-dezoxi-származékának előállítása, ’ amely vegyületek ekto- és endoparaziták (közös néven paraziták), rovarok, nematódák és atkák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek további új parazitaellenes és inszekticid hatású készítmények köztitermékei. A következőkben részletesebben ismertetjük a találmányt. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló LL-F28249 jelölésű vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak: Komponens Rt R2 LL-F28249a-CH(CH3)2-ch3 LL-F28249ß-ch3-ch3 LL-F28249t-CH(CH3)2-CH2CH3 A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport és- Rt jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A legelőnyösebb vegyületben Rí jelentése izopropilcsoport és R2 jelentése metilcsoport. A találmány szerint a megfelelően védett LL-F28249 jelölésű vegyületekből enyhe oxidálószerrel -20 °C hőmérséklet alatt végzett kezeléssel állítjuk elő a monoepoxi-származékokat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oxidálószerek a C(26,27)-helyzetű kettőskötés szelektív oxidál ására képesek, de a molekulában lévő többi kettőskötést érintetlenül hagyják. A szelektivitást az oxidációnak közömbös oldószerben, például metilén-klorídban vagy kloroformban, a hőmérséklet szabályozása mellett való elvégzésével is elérhetjük. A monoepoxi-származékok találmány szerinti előállítása során előnyös oxidálószerek a peroxidok, például az m-klór-peroxi-benzoesav. Ha a C(26,27)-epoxidot jó hozammal kívánjuk előállítani, az oxidálószert általában enyhe, például 5-20 % feleslegben alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
