200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
1 HU 200606 B 2 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a Carson szintézis más változatait tartalmazzák. A 4 565 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint vízzel nem elegyedd társ-oldószert, így az acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-dimetil-észtert és a terméket egyaránt jól oldó halogénezett szénhidrogént adnak a klór-metil-(rövidszénláncú)aikil-keton, a dikarboxilát és a rövidszénláncú alkil-amin vizes oldatának elegyéhez. A 4 565 789 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint társ-oldószeiként aromás szénhidrogéneket alkalmaznak. A 4 374 255 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a keton, a dikarboxilát és a vizes alkil-amin-oldat elegyéhez a szilárd anyag képződését gátló mennyiségű rövidszénláncú alkanolt adnak. A reakciót általában egy társ-oldószer jelenlétében folytatják le, ahogy ez a 4 565 878 vagy a 4 565 879 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olvasható. A 4 388 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy kétlépcsős eljárást ismertet, ennek során a) a ketont adják hozzá az alkil-aminból és a dikarboxilát alkalmas oldószerrel, például aromás szénhidrogénnel, klórozott szénhidrogénnel, vízzel vagy ezek elegyével készített oldatából előre elkészített, hűtött oldatához 60 'C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, majd b) a reakcióelegyet 70-100 ’C-ra felmelegítik. A 4 383 117 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (rövidszénláncú)alkil-amin vizes oldata helyett vízmentes oldat és egy egyfázisú, vízmentes reakcióközeg alkalmazását írja le. A 4 455 433 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásnál a hozam növelésére egy, legalább 1,3x1 (Pdisszociációs állandójú savat adnák 25 'C-on a keton, a dikarboxilát és az előnyösen vízmentes (rövidszénláncú)-alkil-amin elegyéhez, a reakciót előnyösen szerves oldószerben folytatják le. A 4 333 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (IX) általános képlető vegyieteknek a (X) általános képlető enaminok és a (XI) általános képlető 2-karboxi-l-nitro-alkánok (ahol R* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, tolil- vagy benzilcsoport) reakciója útján történő előállítását tárgyalja. Az enamint valamely acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterből állítják elő egy rövidszénláncú alkil-aminnak alkalmas oldószerrel, így etanollal vagy metanollal készített oldatával történő reakciója, majd az oldószer elpárologtatósa és az így keletkezett katbinol-aminnak melegítés útján a megfelelő enaminná történő dehidratálása útján. Albert és munkatársai a 4 363 918 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot, az R’ helyén hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot és az R” helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képlető vegyületek előállítására olyan szintézist javasolnak, amely szerint az acetondikarbonsavat egy CICH2COR általános képlető vegyülettel és valamely(rövidszéniáncú)alkil-aminnal reagáltatják előnyösen úgy, hogy a (rövidszénláncú)alkil-amin vizes oldatát lassan hozzáadják a sav vizes oldatához, majd ezt követően az l-klór-2-alkanont is lassan hozzáadják. Mindkét műveletet előnyösen 20 'C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végzik. A 92 487 és 105 664 sz. európai közzétételi iratokban (Montedison S. p. A.) az R helyén metilcsoportot, az R” helyén hidrogénatomot és az R’ helyén metilcsoportot (92 487 sz.) vagy hidrogénatomot (105 664 sz.) tartalmazó (IX) általános képlető vegyületek előállítására ajánlott módszerek szerint az acetondikarbonsavat vagy ennek egyik alkálisóját metil-aminnal és egy halogénezett ketonnal vagy aldehiddel vizes oldatban reagáltatják előnyösen oly módon, hogy a halogénezett ketont a metil-amin és az acetondikarbsav vizes elegyéhez adják. A pirrolo-pirrol-származékok előállítására ismert módszerek nagymennyiségő szerves oldószert igényelnek, gyakran kátrányos termékeket eredményeznek és nagymennyiségő gyártásra technológiai nehézségeink miatt igen nehezen tehetők alkalmassá. Ezzel szemben a találmányunk szerinti új eljárás, amely részben új, az irodalomban eddig le nem írt köztitermékeken keresztül, lényegesen kevesebb szerves oldószert igénylő, nagyobb részben vizes közegben, technológiailag előnyös körülmények között lefolytatható reakcióúton vezet a kívánt termékekhez, nagyüzemi méretekre való felnagyításra is igen alkalmas. Találmányunk tárgya eljárás a (XII) általános képlető 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l ,7-dikarbonsavnak és észtereinek, ahol a képletben R jelentése két hidrogénatom vagy két röviszénláncú alkilcsoport, acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterekből történő előállítására. A találmány szerinti eljárást a B) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlat általános képleteiben R jelentése a fent megadott alkilcsoporttal egyezik, Ms jelentése mezilcsoport és X jelentése halogénatom. A megfelelő sav az észterekből nyerhető hidrolízissel. A fenti meghatározásnak megfelelő (XII) általános képlető savak és észter előnyös köztitermékek az említett gyógyászatiig aktív (I) általános képlető 5-aroil-1,2-dihidro-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-származékok előállítására az alábbi reakciólépések útján: A) valamely, mindkét R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képlető vegyületet az 1- -helyzető R helyén alkilcsoportot tartalmazó megfelelő (XVm) általános képlető vegyületté észterezünk; B) valamely (XVIII) általános képlető vegyületet a megfelelő (XIX) általános képlető vegyületté dekarboxilezünk; C) egy amiddal vagy morfoliddal történő reagáltatás útján a kapott vegyületet (I) vagy (IA) általános képlető vegyületté aroilezzük, ahol a képletekben Ar jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil- vagy 2- vagy 3-pirril-csoport, mimellett az egy vagy több szubsztituens a gyűrő bármelyik helyzetéhez kapcsolódhat és az egy vagy több szubsztituens rövdiszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet és R jelentése az (IA) általános képletben 1-12 szénatomszámú alkilcsoport. Ez az eljárás külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi (ld. 1266/90 alapszámú, megosztással keletkezett bejelentésünket). Az eljárás menetét a (C) reakcióvázlat szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
