200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
1 HU 200606 B 2 A szabadalmi leírásban és az igénypontokban használt kifejezéseken - hacsak másképpen nem adjuk meg - az alábbiakat értjük: Az általában X betűvel jelölt „halogénatom” kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Előnyös halogénatom azonban a klór- és brómatom. Az „aprotikus, poláros oldószer” szerves oldószereket jelent, amelyek vízzel nem elegyedjek lehetnek, így például a halogénezett szénhidrogének, mint a metilén-klorid, kloroform stb., vagy vízzel elegyedő oldószerek is lehetnek, ilyen a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, bisz(2-metoxi-etil)-éter (diglim néven is ismert), dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, stb. Az oldószer kismennyiségű apoláros oldószereket, például szénhidrogéneket, mint a ciklohexán, toluol és hasonlókat is tartalmazhatnak, feltéve, hogy az oldószer tulajdonságait elsősorban a poláros oldószer határozza meg. A „gyenge bázis” kifejezés alatt egy alkálifém vagy földalkálifém gyenge savval alkotott sója értendő, ilyenek például a nátrium-acetát, kálium-hidrogén-karbonát, stb., vagy a hasonló pH-t szolgáltató puffer-oldatok, mint a nátrium-dihidrogén-foszfát- és dinátrium-hidrogén-foszfát-oldatok elegye. Az „erős bázis” olyan alkálifém-hidroxidokat, rövidszénláncű alkoxidokat, térben gátolt aminokat, ilyenek például a di(rövidszénláncú)alkil-aminok és bisz-(tri[rövidszénláncú]alkil-szilil)-aminok, hidrideket és hasonlókat jelent, amelyek alkálifémeket, beleértve a lítiumot, nátriumot, káliumot, rubidiumot és céziumot tartalmaznak, ilyenek például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-metoxid, nátrium-metoxid, kálium-etoxid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, lítium-di(izopropil)-amin, lítium-di(trimetil-szilil)-amin, stb. A „mezil” vagy „mezilát” kifejezést Ms betűkkel jelöljük és előnyösen metánszulfonilcsoportot jelent, de ezzel egyenértékű alkil- vagy aril-szulfonil-csoportokat, például etánszulfonil-, benzolszulfonil-, p-toluol-szulfonil-csoportot és hasonlókat is alkalmazhatunk. A „vízzel elegyedő társ-oldószerek” körébe tartoznak a rövidszénláncú alkanolok, di(rövidszénláncú)alkil-ketonok, tetrahidrofurán, dioxán, szulfolán, dimetil-formamid, stb. Társ-oldószerként előnyösen metanolt, acetont és hasonló, 1-2 szénatomszámos alkil-alkoholokat és ketonokat alkalmazunk. Kiindulási vegyiiletek előállítása és tisztítása Az acetondikarbonsav-dimetil-észter a kereskedelemben kapható vegyület (Aldrich) és ugyanígy hozzáférhető az acetondikarbonsav is, amely 3-oxo-pentándikarbonsav néven is ismeretes. A többi acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észter könnyen előállítható vagy a dimetil-észterből vagy előnyösen a dikarbonsavból önmagában ismert észterezési eljárással. Mégis, az alkilcsoportok változtatása semmilyen előnyt nem jelent, így célszerű az R helyén metilcsoportot tartalmazó dimetil-észterek alkalmazása. A (XIII), (XIV), (XV) és (XVI) általános képletű őskiindulási vegyületeket és köztitermékeket kívánt esetben szokásos módszerekkel, például szűréssel, desztillálással, kristályosítással, kromatografálással és más eljárásokkal izolálhatjuk. A kapott termékeket szokásos módon, például fizikai állandóikkal és spektroszkópiai adatokkal jellemezhetjük. (XIII) általános képletű vegyiiletek előállítása Az 1. lépésben a 3-(2-halo-etiI-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert („haloenamin”) állítjuk elő acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterből vagy közvetlenül a 2-halo-etilamin hidrohalid-sójával történő reakció útján vagy úgy, hogy előbb 2-amino-etanollal reagáltatjuk és ezt követően a hidroxilcsoportot halogénatomra cseréljük ki. Az I. változat 1. lépésében előnyösen az acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert vizes oldatban a 2-halo-etil-amin hidrohalogenid-sójával reagáltatjuk. Az oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 5-8 közötti. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk. A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymás után is hozzáadhatjuk, de kívánatos, hogy a 2-halo-etil-amin hidrogén-halogenid-sóját nem adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük. Általában úgy járunk el, hogy a 2-halo-etil-amint és az acetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendben vízben oldjuk és a gyenge bázist szilárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20-30 ”C-on végezzük, előnyösen 15 perc - 24 óra, még előnyösebb 4-18 óra hosszat. A köztitermékként keletkező 3-(2-halo-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észter („haloenamin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. Előnyösek az R helyén metil-csoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (XIII) általános képletű köztitermékek és a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk. A II. változat 1. lépésében az acetondikarbonsav-di(rövídszénláncú)alkil-észtert 2-amino-etanollal (más néven 2-hidroxi-etil-aminnal) aprotikus, poláros oldószerben reagáltatjuk, a keletkezett (XIV) általános képletű hidroxi-enamint a (XV) általános képletű mezilenaminon keresztül a megfelelő (XIII) általános képletű haloenaminná alakítjuk át. A reakciót a mezil-enamin keletkezésének fázisában meg lehet állítani, de a mezil-enamin kívánt esetben a II. változat 2. lépése szerint közvetlenül is ciklizálható. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a dikarboxilátot az oldószerben feloldjuk, majd a 2-hidroxi-etil-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (v.ö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért a hidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartalmazza és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. Az I. változat 1. lépéséhez hasonlóan előnyösen itt is az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A (XIV) általános képletű hidroxi-enaminok észterezését egy szerves bázis, például egy tercier amin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
