200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
1 HU 200606 B 2 A találmány tárgya eljárás pirrolo[ 1,2-a]pirrol-származékok, pontosabban az 1,2-dihidro-3//-pirrol[ 1,2- -a]pirrol-l,7-dikarbonsav és dialkil-észterei előállítására. Az (I) általános képletű 5-aroil-1,2-dihidro-37/-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavak, amelyek mint 5-aroil-l,2-dihidro-3//-pirrolizin-l-karbonsavak is ismeretesek, és ezek gyógyászatiig elfogadható sói és észterei, emberek és emlős állatok gyógykezelésénél fájdalomcsillapítókként, gyulladásgátlókként és lázcsillapítókként használatosak, továbbá enyhe izomrelaxánsokként is szolgálnak. Humán klinikai vizsgálatok alatt álló két vegyületet említünk példaként, így a ketorolacot, amely az Ar helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő 5-benzoil-1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l-karbonsav és az anirolacot, amely az Ar helyén p-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő 5-(anizoil)-1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav. Mindkét vegyületet a 4 089 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti (Muchowski és munkatársai). Az 5-aroil-szubsztituensként helyettesített vagy helyettesítetlen benzoil-, furoil-, tenoil- vagy pirroilcsoportot tartalmazó és a pirrolo-pirrol-gyűní 6-helyzetében kívánt esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített további vegyületeket és ezek alkalmazását a 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 684, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 és 4 454 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik (SYNTEX). A Merck cég 4 511 724 és 4 536 512 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásai az 5-(helyettesített pirrol-2-oil)-1,2-dihidro-3/7-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-származékokat és az 5- -(1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-2-oil)-1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a] pírról-1 -karbonsav-származékokat illetve a 4 533 671 sz. amerikai szabadalmi leírás az 5-( 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]-pirrol-2-oil)-2-pirrol-alkánsavakat és analógjait ismerteti. A fenti pirrolo-pirrol-származékok előállítására a szabadalmi és szakirodalomban különböző módszereket írnak le, ezek közül igen sok egy közös köztiterméken, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavon vagy az R1 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű dialkil-észterein keresztül játszódik le. Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek acetondikarbonsav-dimetil-észterből, amino-etanolból és egy halogén-acetaldehidből történő előállítását például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. Az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti. A módszer szerint ekvimoláris mennyiségű (III) képletű amino-etanolt és R helyén metilcsoportokat tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dimetil-észtert reagáltatnak, majd a kapott, (V) képletű hidroxi-enamint tartalmazó oldathoz, előnyösen izolálás nélkül, megfelelő szerves oldószerben, például aprotikus oldószerekben, mint az acetonitril, diklór-metán stb., vízmentes körülmények között, emelt hőmérsékleten 2-halo-acetaldehidet adnak, amikor is a (VI) képletű N-(2-hidroxi-etil)-pirrol keletkezik. A (VI) képletű vegyületet metánszulfonil-kloriddal észterezik és a kapott (VII) képletű mezilátot kívánt esetben nátrium-jodiddal történő reagáltatással (VIII) képletű N-(2-jód-etil)-pirrollá alakítják át. Mind a (VII), mind a (VIII) képletű vegyület dimetil-formamidban nátrium-hidriddel történő reagáltatás útján az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítható át. Az így kapott 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetiI-észter a fent említett szabadalmi leírásokban és a 4 496 741 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Doherty) ismertetett módszerek szerint a 7- -helyzetben szelektíven dekarboxilezhető és az 5- -helyzetben aroilezhető, így termékként (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapnak. Egy hasonló eljárással, amino-etanol, acetondikarbonsav-dimetil-észter és valamely halo-metil-alkil-ketonreakciójával az (V) képletű hidroxi-enamin keletkezésének megkerülésével közvetlenül a (VI) képletű vegyület 4-alkil-analógjához jutnak. Ez a vegyület a 4-helyzetben helyettesítetlen vegyület fent ismertetett előállítási eljáráshoz hasonlóan a megfelelő pirrolo-pirrol-származékká alakítható át. A pirrol-származékok számos előállítási eljárását írják le a szakirodalomban. Az 5-aroil-N-(R)-pirrol- 2-ecetsav (ahol R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport) és analógjaik előállítását a 3 752 826, 3 865 840 és 3 952 012 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik (Carson). E módszer szerint nem 4-helyzetben helyettesítetlen vegyületeket, hanem 4- alkil-szubsztituált vegyületeket állítanak elő oly módon, hogy egy (rövidszénláncú)alkil-amint, egy acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert és egy klór-metil-(rövidszénláncú)alkil-ketont „előnyösen vizes közegben” reagáltatnak, majd a reakcióelegyet jéghideg sósav-oldatba öntik, így az R, R’ és R” helyén röviszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket állítják elő. Az R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű, a 4-helyzetben helyettesítetlen vegyületek klór-acetaldehid alkalmazásával történő előállítását a 4 048 191 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Carson) ismerteti. A 2 034 304 A sz. nagybritanniai közzétételi irat (Mallinckrodt cég) szerint az R’ helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a) egy alkil-amin vizes oldatából és valamilyen inert, vízzel nem elegyedő szerves oldószerből kétfázisú reakcióközeget készítenek és a dikarboxilátot és a ketont (vagy aldehidet) lényegében egyidejűleg hozzáadják, vagy b) a dikarboxilátot és a feleslegben alkalmazott ketont lényegében egyidejűleg az alkil-amin vizes oldatához adják. Előnyösen a dikarboxilátot és a feleslegben alkalmazott ketont az alkil-amin diszperziójához adják. Az Ethyl Corporation számos szabadalmi leírása, többek között a 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 838 117, 4 455 433 és a 4 333 878 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
