200604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitrogén-aril-metoxi-tiofén-származékok, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200604 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új nitrogén-aril-metoxi-tiofén-származékok - a képletben az R-CH2O általános képlett! csoport a tioféngyűril 4- vagy 5- helyzetéhez kapcsolódik, R jelentése 2-piridinil-csoport vagy 2-kinolinil-csoport és Rl jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport, -CO-(CH2)n-CH3 vagy-CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 -, valamint ezek hidrátjai és gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciős sói előállítására. A „rövidszénláncú” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportokat - metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport - jelent. Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportjánál Rí -CO-(CH2>4-CH3, -CH(OH)- (CH2)4- CH3 vagy -COOCH3 képletű csoportot jelent Különösen előnyös vegyület az l-[5-(2-kinolil-metoxi)-2-tienil]- 1-hexánon és az <x-pentil-5-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofén-metanol. Az (I) általános képletű nitrogén-aril-metoxi-tiofénszármazékokat, valamint ezek savaddíciős sóit úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a hidroxilcsoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetéhez kapcsolódik R2 jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport vagy-CO-(CH2n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 - vagy ennek alkálifémsóját alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, valamely alacsony forráspontú, poláros szerves oldószerben, egy (ül) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező és X jelentése hidrogénatom - vagy ennek hidrokloridjával reagáltatjuk, és kívánt esetben amennyiben R2 jelentése -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, redukálószerrel olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelyben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol a képletben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)ir CH3 általános képletű csoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező -egy (V) általános képletű vegyülettel - amelyben n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és Y jelentése Li vagy MgX csoport, ahol X bróm- vagy jódatom - reagáltunk és kívánt esetben az így kapott vegyületet oxidálőszerrel olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében Rí jelentése -CO-(CH2n-CH3 általános képletű csoport, és kívánt esetben bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk át. A (II) általános képletű vegyületeket a (ül) általános képletű halogénszármazékokkal az a) eljárás szerint valamilyen poláros, alacsony forráspontú szerves oldószerben, például acetonban vagy butanonban, legalább 1 mól vízmentes nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében alkilezhetjük. A reakciót előnyösen forrásban lévő 2-butanonban hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületnek hidrokloridja alakjában való alkalmazásánál egy további mól alkálifém-karbonát szükséges. A reakcióidő körülbelül 5-12 óra, azonban az alkalmazott anyagoktól, oldószerektől és a hőmérséklettől függően ennél hosszabb vagy rövidebb is lehet. Az így előállított, olyan Ól) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí jelentése -CO-(CH2VCH3 általános képletű csoport, olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, adott esetben olyan redukálószeiekkel redukálhatjuk, amelyek ketocsoportnak alkoholcsoporttá való redukálására alkalmasak, így például lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal vagy nátrium- [tetrahidrido-borát(III)]maL A redukció például körülbelül 1 óra alatt simán végbemegy, amennyiben a nátrium-[tetrahidrido-borat(HI)]-mat csekély moláris feleslegben, valamilyen 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen etanolban, mint oldószerben alkalmazzuk, és visszafolyatő hűtő alkalmazásával forralunk. A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű szerves fémvegyületekkel a b) eljárás szerint a Grignard-reakciőnál szokásos körülmények között reagáltatjuk. Ennek során bevált az a módszer, hogy a szerves fémvegyületeket, éterben vagy tetrahidrofuránban oldva, -20-tól +20 *C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 *C-on előkészítjük és a (IV) általános képletű aldehid valamilyen inert szerves oldószerrel, így például éterrel vagy tetrahidrofuránnal, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát, hűtés alkalmazása közben hozzácsepegtetjük. Az így előállított, olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, az (I) általános képletű ketonokká adott esetben való oxidálását szokásos oxidálőszerekkel - így mangán-dioxiddal vagy hatvegyértékű krómvegyületekkel, előnyösen különböző hatvegyértékű krómvegyületekkel- végezhetjük, például kióm-trioxiddal jégecetben vagy piridinben, vagy piridinium-kloro-kromáttal, metilén-kloridban. Az (I) általános képletű vegyületek gyengén bázisos tulajdonsággal rendelkeznek, ennélfogva megfelelő erős protonsavakkal kristályos, gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciős sókká alakíthatók át, amelyek - mint például a hidrokloridok - átkristályosítással jól tisztíthatók. Erre a célra a nyers bázist valamilyen alkalmas oldószerben, például egy rövidszénláncú alkoholban, oldjuk, hozzáadjuk az erős protonsav legalább ekvivalens mennyiségét, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot - például metanolból vagy etanolból, adott esetben éter hozzáadásával - átkristályosítjuk. Az ilyen jellegű, gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciős sókra példaképpen - sósavas só mellett- a kénsavval, salétromsavval, foszforsavval képezettek, valamint a szerves savakkal - így az ecetsavval, citromsavval, oxálsavval, malonsavval, szali5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
