200604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitrogén-aril-metoxi-tiofén-származékok, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200604 B 2 cilsavval, metánszulfonsavval, stb. - alkotott addíciós sók említhetők meg. Ezek a savaddíciós sók ugyanolyan nagy farmakológiai hatással rendelkeznek, mint a megfelelő, (I) általános képletű szabad bázisok. A (ül) és (V) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek - ismert termékekből kiindulva - önmagukban ismert módon előállítható!?. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben Rt jelentése -COO-rövidszénláncú alkiicsoport. Erre a célra ezeket a vegyületeket redukáljuk, például lítium-[tetrahidrido-aluminát(in)]-mal tetrahidrofuránban, 10 'C alatti hőmérsékletre való hűtést alkalmazva. Az így kapott alkoholoknak a kívánt aldehidekké való oxidálását előnyösen feleslegben alkalmazott piridinium-kloro-kromáttal, metilén-kloridban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületeket különösen az 1. reakcióvázlat és a példákban megadott speciális adatok alkalmazásával szintetizálhatjuk Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen az olyan, meghatározott enzimekre gyakorolt specifikus gátlóhatásuk jelentős, amelyek szubsztrátja az arachidonsav. Ezek az enzimek szabályozzák enzimkaszkádokban a prosztaglandinok (PG), a tromboxán A2 (TX A2), valamint a leukotriének (LT) bioszintézisét. Az (I) általános képletű vegyületek specifikusan mindenekelőtt az 5-lipoxigenázt gátolják, amely az arachidonsavat az 5-hidroperoxi-eikozatetraénsavvá, a leukotriének előfokozatává alakítja át. Ezenkívül azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt a -COO-rövidszénláncú alkilcsoportot jelenti, a ciklooxigenázt is gátolják, azt az enzimet, amely az arachidonsavat a Prosztaglandin G2-vé - ami egyéb prosztaglandinok és a TXA2 előfokozata - alakítja át. Ezen értéke farmakológiai tulajdonságok alapján az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sóik az embergyógyászatban alkalmazhatók olyan megbetegedések esetén, amelyeket a prosztaglandin-, Tromboxán A2- vagy leukotrién-anyagcsere zavarai idéznek elő. Dyen megbetegedések például a reumatikus artritisz, allergiás megbetegedések, valamint az asztma. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálatára mértük ezek gátló hatását a kalcium- Ionophor A 23 187 által indukált leukotrién B4 (LTB4)-képzésre. Erre a célra humán granulocitákat mostunk, a sejtszámot 107 sejt/ml értékre állítottuk be és a sejteket 37 *C-on 10 percig inkubáltuk a találmány szerinti vegyületekkel, így például az 1- [5-(2-kinolinil-metoxi)-2-tienil]-hexanonnal (3. példa szerinti vegyüld) vagy az a-pentil-5-(2-kinolinil-metoxi)-2-tiofén- metanollal (5. példa szerinti vegyület), amelyekből előzőleg dimetil-szulfoxiddal 10-2 mólos oldatot készítettünk és fiziológiás nátrium-klorid-oldattal a kívánt töménységűre hígítottuk és inkubáltuk. Ezt követően a sejteket A 23 187 (végkoncentráció 1 pM) hozzáadása után további 10 percig inkubáltuk. A reakciót jégecet hozzáadásával állítottuk le. Ezután centrifugáltuk, a felülúszót kipipettáztuk és intem sztandardként Prosztaglandin B2-t adtunk hozzá. A lipidfrakciót nagynyomású folyagékkromatográfiásan szétválasztottuk, ennek során az LTB4-et, valamint 20-OH- és 20-COOH-metaborátját 280 nm-nél fotometriásan mértük. A találmány szerinti vegyületek minden koncentrációs értékére vonatkozóan 2-2 kísérletet végeztünk és minden anyagra megállapítottuk azt a koncentrációt, ami az LTB4-képződés 50 %-os gátlásához (IC50) vezet Például, a 3. példa szerinti vegyület IC50 értéke 0,2 pM és az 5. példa szerinti vegyületé 1,0 pM volt Az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói gyógyszerekként például olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek a találmány szerinti vegyületekd enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő, gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal - például vízzel, zselatinnal, arabmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, poliaikilén-glikolokkal, vazelinnel vagy hasonlókkal - összekeverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák, vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezettek és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, így konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószerekd, az ozmózisnyomás módosítására szolgáló sókat vagy puffereket. A találmány szerinti vegyületek egyéb, terápiásán értékes anyagokkal kombinálva is beadhatók. 1. példa 5-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter 8.0 g (50,6 mmól) 5-hidroxi-2-tiofénkarbonsavmetil-észtert, 9,0 g (50,6 mmól) 2-klór-metil-kinolint és 7,0 g (50,6 mmól) kálium-karbonátot nitrogénatmoszférában 100 ml vízmentes 2-butanonban 8 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követőén a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, aktív szén hozzáadása után nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket (14 g barna színű olaj) kevés metanolban oldjuk és metanolos hidrogén-klorid feleslegével elegyítjük. Ezután bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott kristályokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,9 g színtelen kristályos tennék (26 %). O.p.: 82-83 ’C (etanolból). 2. példa 5-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter-hidroklorid 1.0 g (3,34 mmól) 5-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil- észtert metanolban oldunk, 3,5 ml In metanolos hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
