200603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinoxalinil-imidazolidin-2,4-dionok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200603 B 2 12. példa 5-(2’,3’-dietil-7’-metil-kinoxalin-6’-il)-5-propil-imidazolidin-2,4-dion A 2. példa szerint 6-butiril-2,3-dietil-7-metil-kinoxalinból állítjuk éld. O.p.: 217-219 "C 13. példa a) 5-metil-5-{2,-tien-2”-il~kinoxalin-6,-il)-imidazolidin-2,4-dion és b) 5-metil-5-(3,-tien-2,’-il-kinoxalin-6,-il)-imidazolidin-2,4-dion A 2. példa szerint 6-acetil-2/3-tien-2-il-kinoxalinból állítjuk el<5 kristályosítás után, és két terméket kapunk. O.p.: 273-274 *C és 256-258 *C. Az egyértelműi izomer meghatározás a rendelkezésre álló spektroszkópiás módszerekkel ezidejűleg nem lehetséges. 14. példa 5-(2’,3’-dietil-kinoxalin-6,-il)-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion 14.5 g (0,05 mól) 6-benzoil-2,3-dietil-kinoxalin, 4,9 g (0,075 mól) kálium-cianid és 20 g (0,208 mól) ammónium-karbonátot 100 ml etanol és víz 7:3 arányú elegyével autoklávban 15 óra hosszat melegítjük 110 'C-on. Lehűlés után az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 300 ml 1 n nátronlúgban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, és a vizes oldatot leszűrjük, majd háromszor egyenként 120 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még egyszer kezeljük aktívszénnel és leszűijük. Félig koncentrált sósavval semlegesítjük, a kivált szilárd anyagot leszívatjuk és vízzel jól átmossuk. Az anyagot etanol és víz elegyébdl átkristályosítjuk. O.p.: 231-232 *C. 15. példa 5-(2\3’-dimetil-kinoxalin-6’-il)-5-fenil-imidazolidin-2,4-dion A 15. példa analógiájára 6-benzoil-2,3-dimetil-kinoxalinból állítjuk éld. O.p.: 267-269 ‘C. 16. példa 5-(kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion a) 4-benzilamino-3-nitro-acetofenon 29,9 g (0,15 mól) 4-klór-3-nitro-acetofenont 90 ml benzilaminban oldunk és kb. 20 percig melegítjük 90 ‘C-on. A reakció befejeződése után, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan mutatunk ki, a világosbarna oldatot keverés és jeges hűtés közben félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kivált terméket etil-acetátban felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol, víz és dioxán elegyébdl átkristályosítjuk. O.p.: 103-107 ‘C. b) 5-(4’-benzilamino-3’-nitro-fenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion 40.5 g (0,15 mól) 4-benzilamino-3-nitro-acetofenont 170 ml etanol, 60 ml víz, 14,6 g kálium-cianid és 58 g ammónium-karbonát elegyében autoklávban 18 óra hosszat melegítjük 100 *C-on. Az alkoholt vákuumban túlnyomórészt elpárologtatjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, a kivált csapadékról a felülúszót leszívatjuk és vízzel mossuk. A terméket etanol és víz elegyébdl aktívszén hozzáadása mellett kristályosítjuk. O.p.: 190-192 *C. c) 11,4 g (33,5 mmól) 5-(4’-benzilamino-3’-nitro-fenil)-3-metil-imidazolidin-2,4-dion 350 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 7 g palládium/csontszén 5 %-os katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel végéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, metanollal jól átmossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,2 g így nyert anyagot 24 ml metanol és dioxán 5:1 arányú elegyében feloldjuk, 14 ml 40 %-os vizes glioxál oldattal elegyítjük, és 1 óra hosszat melegítjük 45-50 ‘C-on. A reakció befejezddése után (vékonyrétegkromatogramm) az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékra 1 n nátronlúggal feloldjuk, aktívszénnel kezeljük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton és diizopropil-éter elegyébdl átkristályosítjuk. O.p.: 126-129 *C. 17. példa 5-(kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion 4,9 g (28,5 mmól) 2-acetil-kinoxalin, 3,88 g (60 mmól) kálium-cianid és 13,62 g (0,14 mól) ammónium-karbonát elegyét 60 ml etanol és víz 4:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, és autoklávban 5 óra hosszat keverjük 140 *C-on. Lehűlés után az elegyet a maradék feloldódásáig vízzel elegyítjük és félig koncentrált sósavval jeges hűtés közben óvatosan pH=5-6-ra savanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. O.p.: 229 ‘C. 18. példa 5-(6’,7’-dimetil-kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 17. példa analógiájára 2-acetil-6,7-dimetiI-kinoxalinból 8 óra alatt autoklávban 135 "C-on állítjuk éld. O.p.: 220 ‘C. 19. példa 5-metil-5-(3 ’ ,6’,7 ’-trimetil-kinoxalin-2 ’-il)-imidazolidin-2,4-dion-hidrát Az 17. példa analógiájára 2-acetil-3,6,7-trimetil-kinoxalinból 8 óra alatt 140 °C-on állítjuk éld autoklávban. O.p.: 145-147 ‘C (bomlik). 20. példa 5-(6\7’-dimetoxi-kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 17. példa analógiájára 2-acetil-6,7-dimetoxi-kinoxalinból 8 óra alatt állítjuk 140 ‘C-on és etanol és metil-glikol elegyébdl kristályosítjuk át. O.p.: 290 ‘C. 21. példa 5-metil-5-(3’-fenil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2, 4-dion A 18. példának megfelelően 2-acetil-3-fenil-kinoxalinból állítjuk 12 óra alatt Í40 ‘C-on autoklávban. O.p.: 238 ‘C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
