200603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinoxalinil-imidazolidin-2,4-dionok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200603 B 2 22. példa 5-metil-5-(3 ’ -metil-kinoxalin-2 ’ -il)-imidazolidin-2, 4-dion 25 g (0,134 mól) 2-acetil-3-metil-kinoxalin, 17,5 g (0,268 mól) kálium-cianid és 64,4 g (0,67 mól) ammónium-karbonát elegyét 445 ml etanol és víz 1:1 arányú elegyében oldjuk, és 72 óra hosszat keverjük 60 ‘C-on. A reakció befejeződése után jeges hűtés közben óvatosan félig koncentrált sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, keverjük és a keletkezett csapadékot leszívatjuk. Vízzel jól átmossuk, majd a maradékot 1 n nátronlúgban felvesszük és éterrel kirázzuk. Félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk jeges hűtés közben és ezáltal a terméket felszabadítjuk. Leszívatjuk, vízzel mossuk, etanol vagy metanol és ecetészter 1:1 arányú elegyéból kristályosítjuk. O.p.: 225-227 ’C. 23. példa 5-metil-5-(3’-metil-6,/7’-trifluormetil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2,4-dion A 22. példa analógiájára 2-acetil-6/7-trifluormetilkinoxalinból állítjuk elő. Etilacetát és hexán elegyéból átkristályosítva 217 'C-on olvadó terméket kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfia szerint egységes termék. A 6. vagy 7. helyzetben lévő szubsztituensek pontos elrendezését a rendelkezésre álló módszerekkel nem lehet megállapítani jelenleg. 24. példa 5-(6’/7’-fluor-kinoxaIin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 17. példa analógiájára 2-acetil-6/7-fluor-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 221 °C. 25. példa 5-(6’/7 ’-fluor-3 ’ -metil-kinoxalin-2 ’ -il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 23. példa analógiájára 2-acetil-6/7-fluor-3-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 271 °C. 26. példa 5-(6’/7 ’-amino-3 ’ -metil-kinoxalin-2 ’ -il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 23. példa szerint 2-acetil-6/7-amino-3’-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 260-263 °C. 27. példa 5-(6’/7’-hidroxi-3’-metil-kinoxalin-2’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 23. példának megfelelően 2-acetil-6/7-fenil-szulfoniloxi-3’-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 268- 271 °C. 28. példa Spiro[imidazolidin-2,4-dion-5,1’ -(1’ ,2 ’ ,3 \4’-tetrahidro-fenazin)] A 22. példa szerint 1,2,3,4-tetrahidro-fenazin-l-onból állítjuk elő. O.p.: 295 °C (bomlik). 29. példa Spiro[imidazolidin-2,4-dion-5,r-(3’,3’-dimetil-r, 2 ’ ,3’ ,4’ -tetrahidro-fenazin)] Az 17. példa szerint állítjuk elő 3,3-dimetil-l,2,3,4- tetrahidro-fenazin-1-ónból. O.p.: 281 °C. 30. példa Spiro[imidazolidin-2,4-dion-5,1 ’-(8’-fluor-3 ’ ,3’-dimetil-1’ ,2’ ,3 ’ ,4’-tetrahidro-fenazin)] 8-fluor-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-fenazin-1 -on -ból állítjuk elő a 17. példa szerint. O.p.: 292 *C. 31. példa (-)-5-metiI-5-(3 ’-metil-kinoxalin-2 ’-il)-imidazolidin-2,4-dion 10 g (39 mmól) (± )-5-metil-5-(3 ’-metil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2,4-diont és 16,8 g (39 mmól) brucin-dihidrátot 75 ml abszolút etanolban feloldunk forráshőméraékletera Az oldatot lassan hagyjuk lehűlni. A kikristályosodott brucinsót leszívatjuk, vákuumban szárítjuk, és többször ismételten kb. azonos térfogatú oldószerből lassú hűtés közben átkristályosítjuk, amíg a száraz maradék mennyisége kb. a kiindulási anyag mennyiségének 1/5-1/4-ének meg nem felel. A kapott sót oszlopszűréssel kovasavgélen etil-acetát/metanol 1:1 arányú elegyével hasíthatjuk. Metanol és trietil-amin alkalmazásával visszanyerjük a brucint A cím szerinti vegyületet frakciónál! kristályosítással etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyéből nyerjük. O.p.: 203-204 ’C [<X]d=-52,4 °C. 32. példa (+)-5-metil-5-(3’-metil-kinoxalin-2’-il)-imidazolidin-2,4-dion A 31. példában az első kristályosításból kapott anyalúgot vákuumban megszabadítjuk az oldószertől, a maradékot kb. 50 ml abszolút metanolban melegítjük, az oldatot brucinsó és balraforgató enentiomer oltókristállyal elegyítjük és lassan lehűtjük. A kikristályosodott sót leszívatjuk és az anyalúgot bepároljuk. Az eljárást addig ismételjük, amíg a száraz maradékot mennyisége a bepárlás után a 32. példa szerint alkalmazott kiindulási anyag kb. 1/5- 1/4-ének felel meg. Ezután a kapott sót a 32. példa szerint hasítjuk. Frakcionált kristályosítással kapjuk a nyers termékből a cím szerinti vegyületet etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével. O.p.: 203-204 °C, [cx]d=+52,5 °C. Termelés: 30 %. 33. példa 5-metil-5-(3’-metil-kinoxalin-2’-il)-imidazoIidin-2,4-dion kálium sója 0,5 g 22. példa szerint kapott terméket 25 ml absz. etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 1,95 ml (1 ekvivalens) 1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük vízmentes etanollal. A tiszta oldatot bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. 0,5 g (87 %) kálium sót izolálunk, amely bomlás közben 241 *C-on olvad. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 5-kinoxalinil-imidazolidin-2,4-dionok és fiziológiailag elfogadható sóik és optikailag aktív formáik - ahol - a kinoxalinil gyűrűrendszer a 2’,3’,5’,6’,7’ vagy 8’ helyzeteken keresztül kapcsolódik az imidazolidin-dionnal, R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxilcsoport, halogénatom, 1-5 halogénatomot tar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
