200602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-tienil) -2-propin-1-amin-származékok és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200602 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű, új, heterociklikus 2-propin-l-amin-származék - ahol Hét jelentése 2-tienil-csoport - valamint az (I) képlett! vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) képletű 3-(2-tienil)-2-propin-l-amin a dopamin-ß-hidroxiläz enzim inhibitora, így vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként felhasználható. Dopamin-ß-hidroxiläz inhibitorként ismert a 3-fenil-propargil-amin [lásd Padgett S.R. et al., Biochemistry, 24, (1985)] valamint az 1-fenil-l-propin [lásd Colombo G. et al., J.Biol.Chem. 259 (24), (1984)], az irodalom azonban nem említi, hogy az (I) képletű tienil-propin-vegyület az említett enzim-gátló aktivitással rendelkezne. A találmány szerinti eljárás során az (V) képletű vegyületet - ahol Hét jelentése 2-tienil-csoport - kálium-ftálimiddel reagáltatjuk és a kapott vegyületről a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Az eljárást például az 1. reakció vázlaton bemutatott módon végezzük. A képletekben 0 jelentése fenilcsoport, Hét jelentése pedig 2-tienil-csoport. A reakcióvázlat azt mutatja, hogy az (V) képletű vegyületet K-ftálimiddel reagáltam a (VI) képletű 2-propin-l-il-ftálimidet állítjuk elő, melyet egy szerves oldószerben, például metanolban, visszafolyási hőmérsékleten hidrazin-hidráttal (H2NNH2.H2O) reagáltatunk. A megfelelő (VI) képletű ftálimidet a reakcióvázlat szerint úgy állítjuk elő, hogy először a (ül) képletű 2-propin-l-olt nitrogénatmoszférában valamely katalizátor, például bisz(trifenil-foszfin)-palládium (Il)-klorid (03P)2 PdCh, valamint réz-jodid (Cul) és trietil-amin (EtN3) jelenlétében a megfelelő, 2-es vagy 3-as pozícióban jóddal szubsztituált (II) képletű heterogyűrűs vegyülettel - ahol Hét jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) képletű alkoholt diklór-metán (CH2CI2) és trietil-amin jelenlétében metánszulfonil-kloriddal (CH3SO2CI) reagáltatva megkapjuk az (V) képletű mezilátot, amit azután N,N-dimetil-formamidban kálium-ftálimiddel reagáltatunk. Az (I) képletű vegyületet a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át savaddíciós sóvá. A következő példa a fenti reakcióvázlat további illusztrálására szolgál. 1. példa 3-(2-Tienil)-2-propin-l -amin 21,2 g (0,485 mól 2-propin 1-olt 50 ml trietil-aminban oldunk, és nitrogénatmoszférában pipettával hozzáadagoljuk 5,96 g (0,0313 mól) rézjodid (Cul), 11,0 g (0,0157 mól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid és 800 ml trietil-amin keverékét. Az így kapott barna szuszpenzióhoz pipettán keresztül lassan hozzáadagolunk 50 ml trietil-aminban oldott 84,9 g (0,404 mól) 2-jód-tiofént. A reakciókeveréket 40 "C-ra engedjük felmelegedni, majd jégfürdővel 20 ’C-ra hűtjük. 30 perc elteltével a keveréket leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson sötét színű olajként bepároljuk. Ezt az anyagot 120 “C-on, 0,4 torr nyomáson ledesztillálva sárga, olajszerű anyag formájában 46,9 g (89 %) alkoholt kapunk. 10 g (0,0725 mól) alkoholt 8,07 g (0,0797 mól) trietil-aminnal elkeverünk, és a keveréket 0 "C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 9,1 g (0,0794 mól) metánszulfonil-kloridnak 100 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az adagolás közben a hőmérsékletet 15 "C alatt tartjuk. Az első adagolás befejezése után 15 perccel további 2,0 ml metánszulfonil-kloridot adunk a keverékhez. 10 perc múlva a reakciókeveréket diklór-metán és In sósav-oldat között megosztjuk. A diklór-metános réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd 25 "C-on, vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a bomlékony, olajszerű mezilátot. Az így kapott nyers mezilátot azonnal feloldjuk 200 ml dimetil-formamidban, 14,44 g (0,078 mól) kálium-ftálimidet adunk hozzá, és a keveréket 25-30 "C-on 45 percen át keverjük. A reakció befejeződéséről úgy győződünk meg, hogy a kiindulási anyag jelenlétét vékonyréteg-kromatográfiával (20 %-os etil-acetát/hexán-eleggyel) követjük nyomon. A reakciókeveréket víz és diklór-metán között megosztjuk, a diklór-metános réteget kálium-karbonáton szárítjuk, majd barna, félig szilárd anyaggá bepároljuk. Ezt az anyagot azután éterben oldjuk, vízzel mossuk, aktívszénnel elszíntelenítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A kapott halványsárga anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 3,89 g (20 %) ftálimid-származékot kapunk. 3,72 g (13,9 mól) ftálimid-származékot 40 ml metanolban szuszpendálunk, 0,76 ml (15,7 mmól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és a keveréket visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (25 %-os hexán/kloroform eleggyel) követjük, majd a keveréket lehűtés után In kálium-hidroxid-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres réteget telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, halványsárga olajjá bepároljuk, ezt azután 160 "C-on, 1,0 torr nyomáson ledesztilláljuk, így 1,46 g (76 %) szabad bázist kapunk. ’H-NMR (60 MHz, CDCI3) 6,8-7,3 (komplex pálya, 3H, tienil protonok), 3,59 (s, 2H, CH2), 1,40 (s, 2H, NH2). A szabad bázist éterben oldjuk, és éteres sósav-oldattal kezelve kiválasztjuk belőle a sósavas sót Az étert vákuumban 25 "C-on eltávolítjuk, a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk, így a címben szereplő vegyületből 1,82 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában. Elemanalízis a C7H7NS.HCI képlet alapján: számított: C: 48,41, H: 4,64, N: 8,07 %; mért: C: 48,37, H: 4,53, N: 8,14 %. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület in vitro és in vivo farmakológiai hatásokat mutat: inhibeálja a dopamin-ß-hidroxiläzt (DBH), és így felhasználható a magas vérnyomás kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület tehát felhasználható a magas vérnyomás kezelésére oly módon, hogy az állatnak olyan készítményt adunk be, mely az (I) képletű vegyületből vérnyomás csökkentőként hatásos mennyiséget tartalmaz. Minthogy a DBH a norepinefrin (NE) szintézisének egyik főenzime (major enzyme), feltételezhető, hogy egy inhibitor jelenléte csökkenti a képződő NE mennyiségét, és így vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület inhibitor tulajdonságai hagyományos és jól ismert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
