200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 való reakció útján sókká alakíthatjuk. Szilárd szervetlen sót például úgy kaphatunk, hogy a PG-savakat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet lepároljuk vagy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után a vizet eltávolítjuk. Valamely aminsót szokásos módon állíthatunk elő. Ennek során a PG-savat feloldjuk például valamely alkalmas oldószerben, így etanolban, acetonban, acetonitrilben, dietiléterben vagy benzolban és az amint legalább sztöchiometrikus mennyiségben adjuk az oldathoz. Ebben az esetben a sót szokásosan szilárd formában kapjuk vagy szokásos módon elkülönítjük az oldószer lepárlása után. Az OH-csoportok funkcionális módosítását a szakterületen ismert módszerekkel végezzük. Az éter-védőcsoport bevitelére a reakciót dihidropiránnal vitelezhetjük ki metilénkloridban, benzolban vagy kloroformban, valamely katalizátor, így például POCb, p-toluolszulfonsav vagy vízmentes ásványi sav használata mellett. A dihidropiránt feleslegben használjuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 2-10- -szeresét alkalmazzuk. A reakció szokásosan 15-30 perc alatt befejeződik 0 °C és 30 °C között hőmérsékleten. Alkanoil-védőcsoportokat úgy vihetünk be, hogy az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon karbonsavszármazékkal, többek között például savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk valamely tercier aminbázis, így piridin vagy dimetilaminopiridin jelenlétében. Valamely funkcionálisan módosított OH-csoportnak a felszabadítását (I) általános képletű vegyületek előállítása érdekében önmagában ismert módszerekkel végezzük. így például az éter-védőcsoportok lehasítását valamely szerves sav, többek között például ecetsav vagy propionsav vizes oldatában, vagy valamely szervetlen sav, így például hidrogénklorid, vizes oldatában hajtjuk végre. Az oldhatóság növelése érdekében előnyösen vízzel elegyedő, közömbös, szerves oldószert adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így a metanol és etanol, valamint az éterek, így a dimetoxietán, dioxán és tetrahidrofúrán. Előnyösen használjuk a tetrahidrofuránt. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az alkanoilcsoportok hidrolízisét például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátokkal vagy -hidroxidokkal valamely alkoholban vagy vizes alkoholos oldatban végezzük. Alkoholokként alifás alkoholok, például metanol, etanol és butanol, előnyösen metanol, jönnek számításba. Alkálifémkarbonátokként és -hidroxidokként a nátrium- és káliumsókat említjük, amelyek közül a káliumsók előnyben részesülnek. Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként alkalmasak például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát. A reakciót -10 °C és 70 °C közötti hőmérséklettartományban vihetjük végbe, előnyösen 25 °C-on játszatjuk le. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket például, önmagában ismert módon, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű prosztaglandin-F-származékot jóddal reagáltatunk alkálifémhidrogénkarbonát vagy alkálifémkarbonát jelenlétében és így (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő [J. Tömösközi és mtsai.. Tetrahedron Letters, 2627 (1977)]. Ezt követően a szabad hidroxilcsoportokat adott esetben észterezéssel, vagy éterezéssel védjük. A (IV) általános képletű vegyületek átalakítását (II) általános képletű vegyületek előállítása érdekében úgy végezzük, hogy azokat például 1,5-diazabiciklo[3,4,0]-5-nonénnel (DBN) vagy 1,5-diazabiciklo[5,4,0]-5-undecénnel (DBU) reagáltatjuk közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban és tetrahidrofuránban vagy nátriummetoxiddal metanolban. A hidrogénhalogenid lehasítását 0 "C és 120 *C közötti, előnyösen 20 *C-től 60 *C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük. Abban az esetben végül, ha olyan végtermékeket kívánunk előállítani, amelyek szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak a prosztán-gyökben, akkor kiindulási anyagokként előnyösen olyan vegyületeket használunk, amelyekben a hidroxilcsoportokat átmenetileg éter- vagy alkanoilcsoportokkal védjük, amelyeket azután lehasítunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyieteknek vérnyomáscsökkentő és bronchustágító hatása van. Ezek a vegyületek alkalmasak trombociták aggregációjának a megakadályozására is. így tehát az (I) általános képletű prosztaciklinszármazékok értékes hatóanyagai gyógyszerkészítményeknek. Ezen túlmenően hasonló hatás-spektrumú megfelelő prosztaglandinszármazékokkal összehasonlítva, a találmány szerinti eljárással előállítható származékok specifikusabb hatásúak és hatásidejük hosszabb. A PGl2-vel öszszehasonlítva, ezek a vegyületek jóval stabilabbak. A találmány szerinti eljárással előállítható prosztaglandinok nagyfokú szövetfajlagossága megmutatkozik a szervek sima izmain, például tengerimalac-csípőbélen vagy nyulak izolált légcsövén végzett kísérleti eredmények tanulmányozásánál, amelyek során jóval kisebb mértékű stimulálás figyelhető meg, mint abban az esetben, ha A, E vagy F típusú természetes prosztaglandinokat adunk be a kísérleti állatoknak. A találmány szerinti prosztaglandin-analógok jellegzetes prosztaciklin-tulajdonságokkal rendelkeznek, például csökkentik a perifériás artériás és a koronáriás véredények ellenállását, gátolják a trombociták aggregációját és oldják a thrombusokat, védik a szívizomzatot, csökkentik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg csökkentenék a szív teljesítményét és a koszorúér átáramlást; lehetővé teszik az agyvérzés gyógyítását, a szívkoszorúér-megbetegedések, a szívkoszorúér-trombózis, szívinfarktus, a perifériás artériák megbetegedésének, az atherosclerosis és a trombózis megelőző kezelését és gyógyítását, a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőző kezelését és gyógyítását, a sokk gyógyítását, a bronchusok összehúzódásának a gátlását, gátolják a gyomomedvkiválasztást, védik a gyomor- és bélnyálkahártyák sejtjeit, biztosítják a máj és a hasnyálmirigy sejtjeinek védelmét; ezenkívül antiallergiás tulajdonsággal is rendelkeznek, csökkentik a tüdővéredények ellenállását és a tüdőbeni vérnyomást, segítik a véráramlást a veséken át, használhatók heparin helyett vagy segédanyagokként használhatók haemodialisisnél, biztosítják a vérplazmaellátást, elsősorban a vérlemezkeellátást, csökkentik a laboratóriumi vizsgálatnál jelentkező fájdalmakat, alkalmazhatók a terhesség 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
