200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 idején jelentkezd vérszegénység kezelésére, használhatók az agyi vérellátás fokozására és hasonló célokra. Ezen túlmenően a találmány szerinti prosztaglandinanalógoknak antiproliferativ hatásuk is van. A találmány szerinti eljárással előállítható prosztaciklin-származékok kombinációban is használhatók, így például ß-blokkolokkal vagy diuretikumokkal. Ezeket a hatóanyagokat szokásosan 1-1500 pg/kg adagokban alkalmazzuk naponta a humánbetegeknél. Az egységadag a gyógyászatban elfogadható vivőanyagra szokásosan 0,01-100 mg. Abban az esetben, ha intravénás injekció alakjában 5, 20 és 100 pg/kg testsúly adagokat adunk be éber magas vémyomású patkányoknak, akkor a kísérletek szerint, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sokkal erősebb vérnyomáscsökkentő hatást tanúsítanak és ez a hatás hosszabb ideig tart, mint PGE2 és PGA2 esetében anélkül, hogy hasmenés állna elő, mint a PGE2-nél vagy szív-arrhytmia jelentkezne, mint a PGA2-nél. Abban az esetben, ha intravénás injekció alakjában adjuk be a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat, de narkotizált kísérleti nyulaknak, akkor ezek a hatóanyagok a PGE2-hez és a PGA2-höz képest hosszabb ideig biztosítják a vérnyomáscsökkentő hatást és ez a hatás sokkal nagyobb mértékű is anélkül, hogy más szervek simaizmait vagy más szervek működését hátrányosan befolyásolnák. Parenterális beadásra steril, befecskendezhető, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális beadásra például a tabletták, drazsék vagy a kapszulák alkalmasak. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatban alkalmazható sóik közül legalább egyet tartalmaznak valamely a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott alkalmas vivőanyaggal keverve vagy kombinálva. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok a galénusi gyógyszerészetben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például vérnyomáscsökkentő szerek előállítására használhatók. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk. I. példa II, 15-bisz(0-acetil)-16-fluor-7-oxoprosztaciklin-metilészter 45 mg szelén-dioxidot hozzáadunk 470 mg 16- -fluorprosztaciklin-11,15-diacetát-metilészter 10 ml abszolút dioxánnal készített oldatához és az elegyet 100 °C-on melegítjük argongáz légkörben 1,5 óra hosszat. Ezután az oldatot jég-víz elegybe keverjük és az elegyet váltakozva éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és betöményítjük. Ily módon 228 g nyers terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-lapokon tisztítunk (eluálásra 7:3:0,5 arányú hexánetilacetát-trietilamin-elegyet használunk), így 161 mg cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. IR: 2940, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360, 1250/cm. Az 1. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: la) 16-fluorprosztaglandin-F2a-metilészter (23 20 368 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) Diazometán-oldatot 0 ’C-on hozzáadunk 840 mg 16-fluor-prosztaglandin-F2a 30 ml dietiléterrel készített oldatához mindaddig, ameddig a reakcióoldat színe állandóan sárga nem lesz. A feleslegben lévő diazometánt eltávolítjuk oly módon, hogy az oldathoz cseppenként jégecetet adunk és a színtelen oldatot vákuumban betöményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid/aceton-eleggyel fokozatosan végezzük. Ily módon 790 mg cím szerinti vegyületet kapunk. lb) 5,6-dihidro-I6-fluor-5-jódprosztaákIin-metilészter 46 ml vizet és 2,86 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk 770 mg la) példa szerint előállított metilészter 28 ml éterrel készített oldatához. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 30 perc leforgása alatt 40 ml 2,5 %-os éteres jódoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 4 óra múlva étert adunk, a vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat egymás után mossuk 5 %-os tioszulfát-oldattal és konyhasóoldattal. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket szilikagélen szüljük metilénklorid/20 % aceton-elegyben. Ily módon 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. lc) 5,6-dihidro-16-fluor-5-jódprosztaciklin-l 1,15- -diacetát-metilészter 1,04 g lb) példa szerint előállított dióit feloldunk 5,7 ml piridinben és 1,50 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 18 óra hosszat. Az oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot szilikagélen szűrjük (7:3 arányú) pentán/éter-elegyben. Ily módon 1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 2960, 2950, 2860, 2730, 1245, 975/cm. ld) 16-fluorprosztaciklin-ll,15-diacetát-metilészter 3,0 ml diazobicikloundekán-oldatot hozzáadunk 1,17 g le) példa szerint előállított jódéterhez 10 ml benzolban és az elegyet argongáz légkörben keverjük 3 óra hosszat. Az elegyet ezután éterrel hígítjuk és az éteres oldatot vízzel négyszer extraháljuk. Az éteres fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 910 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. 2. példa 16-flaor-7-oxoprosztaciklin 80 mg 1. példa szerint előállított diacetát oldatot hozzáadunk 6,0 ml metanolhoz és argongáz légkörben 0,45 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 48 óra múlva betöményítjük vákuumban szobahőmérsékleten és a maradékot 2,0 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük és a visszamaradó vizes oldatot 0,1 n kénsav-oldattal 4,5 pH-ra savanyítjuk. A vizes fázist néhányszor etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1715, 1660, 1460, 1360/cm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
