200598. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-alkiltio-1-metilamino-2-nitroetilén vegyületek előállítására
1 HU 200598 A 2 A találmány tárgya eljárás 1 -alkiltio-1 -metilamino-2-nitroetilén vegyületek előállítására. Ezek a vegyületek mint gyógyszerintermedierek használatosak, olyan hisztamin H2- receptor antagonista hatóanyagok szintéziséhez, melyek -NHC(=CHN02)NHCH3 végcsoportot tartalmaznak, mint pl. a ranitidin. A találmány tárgyához kapcsolódó szakirodalomban nyilvánosságra jutott eljárások lényege metilaminnal kiváltott helyettesítés l,l-bisz-alkiltio-2-nitroetilén szubsztrátumon. (pl. GB 1421792 sz. szabadalmi leírás.) Mivel a reakció nem szelektív, a végtermék - nehezen eltávolítható szennyezőként - bisz-aminált mellékterméket és reagálatlan kiindulási anyagot is tartalmaz. A hozam 30-40 %. Az eljárás számos szabadalmi leírás tartalmazza ill. hivatkozik rá. (pl. US 3953460, US 4002759, US 4277485.) Egy előnyösebb eljárás alapja az aktív hidrogént tartalmazó nitrometán, pontosabban a nitrometán erős bázis hatására képződő anionjának addíciós reakciója a kumulált kettős kötés rendszert tartalmazó metilizotiocianáttal. Az így képződő addíciós termékből a célvegyület az alkalmas alkilezőszerrel megvalósított alkilezés útján nyerhető. Bár analóg reakciók szép számmal találhatók a szakirodalomban, például malonészter, malondinitril, nitrometán különféle alkil-vagy arilizotiocianátokkal erős bázis hatására kiváltott addíciós reakciói, azonban ezek a megoldások a nitrometán és a metilizotiocianát reakciójának esetén nem vezetnek eredményre. Az első megoldást a nitrometán és a metilizotiocianát erős bázis hatására kiváltott addíciós reakciójára a GB 2160204 sz. szabadalmi leírás javasolja. A nagy-brittaniai szabadalmi leírás lényeges az a felismerés, hogy a reakciót dimetilszulfoxid oldószerben kell lefolytatni. így a kívánt addíciós termék keletkezik, melyből alkilezés útján megfelelő hozammal kapják a célvegyületet. A leírás az addíciós termék elkülönítéséről és azonosításáról nem tesz említést. A szerzők közlése szerint dimetilformamid oldószerben nátriumhidrid, mint erős bázis alkalmazásával csekély, 22 %-os hozam érhető el. Az eljárást bemutató példák főként a termék kinyerésének vonatkozásában meglehetősen vázlatosak (pl. utalás az oldószer eltávolítására, a hogyan megjelölése nélkül), így az ott megadott hozamok ellenőrizhetetlenek. HPLC-s vizsgálataink szerint a reakcióelegyben mérhető konverzió 45-50 %. Hátránya az eljárásnak, hogy olyan mértékű hőfejlődéssel jár, amely még igen kis anyagmennyiségek esetén is rendkívül intenzív hűtést tesz szükségessé. A jelenség oka lehet, hogy az alkalmazott oldószer a reakciópartnerekkel szemben nem tekinthető inersnek, mivel erős bázisokkal - ismert módon - maga is reakcióba léphet. (Houben-Weyl 13/1. 304.O.) E- lőnytelen az oldószer a termék kinyerésének szempontjából is, mivel azon felül, hogy vízzel és szerves oldószerekkel egyaránt elegyedik, nehezen desztillálható bomlás nélkül. (Lange’s Handbook of Chem.) Az eljárás ezért nagy mennyiségű, főként vizes hulladék keletkezésével jár, amint az a példákból is látható. A jelen találmány célja - a nitrometán és a metilizotiocianát reakciójának előnyösebb megoldásán keresztül - ipari méretnövelésre az eddigieknél egyszerűbben, gazdaságosabban és biztosnágosabban al7 kalmazható eljárás az l-alkiltio-l-metilamino-2-nitroetilén vegyületek előállítására. Kísérleteink szerint, összhangban az eddigi ismeretekkel, a nitrometán és a metilizotiocianát reakciójának feltétele a reakcióközeg helyes megválasztása. A találmány alapja az a felismerés, hogy a reakcióközegtől elvárt tulajdonságok - ionos mechanizmusú nukleofil addícióról lévén szó: nagy ionizáló erő, kationszolvatálókészség, aprotonosság - előnyösen alakíthatók oldószerkeverékek illetve oldatok használatával. Ezt a felismerést alkalmazva meglepően nagymértékű hatást értünk el dimetilformamid oldószerben. Míg tiszta dimetilformamidban az 1-metiltio-l-metilamino-2-nitroetilén csak nyomokban állítható elő, dimetilformamid és megfelelően választott adalékanyag keverékében 60-63 %-os hozam is elérhető. (Erős bázisként káliumhidroxidot, alkilezőszerként metiljodidot használva mindkét esetben.) Az alkalmas adalékanyagokra jellemző, hogy növelik a reakcióközeg dielektromos állandóját és/vagy szolvatálókészségét, ellenben nem rontják számottevően annak aprotonos jellegét. Ilyenek pl. a nagy dielektromos állandójú (e>40) alifás amid típusú vegyületek (formamid, N-metilformamid, stb.), karbamid. Az 1 -alkiltio- l-metilamino-2-nitroetilén vegyületek jelen találmány szerinti előállítása úgy történik, hogy a nitrometánt erős bázis (alkálihidroxidok, alkáli-alkoholátok) jelenlétében metilizotiocianáttal dimetilformamid és alkalmas adalékanyag (amidok, karbamid) keverékében reagáltatjuk, majd az így keletkező addíciós terméket a megfelelő alkilezőszerrel (alkilhalogenidek, dialkilszulfátok) alkilezzük. Az eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint a dimetilformamidot 10 % mértékben karbamiddal keverjük, bázisként szilárd káliumhidroxidot, alkilezőszerként dimetilszulfátot használunk. A reakcióelegy hőmérsékletét az eljárás során 0 és 30 °C között tartjuk. A termék kinyerése történhet extrakcióval, célszerűbben az oldószer vákuumdesztillációval való eltávolítása révén. Ilyen módon az oldószernek mintegy 80 %-a visszanyerhető, a desztillációs maradékból pedig a termék vizes és/vagy oldószeres kristályosítással elkülöníthető. Az eljárással előállított termék tisztasága legalább 96 %. A találmány szerinti eljárás a nitrometán és a metilizotiocianát reagáltatását a korábbi eljáráshoz képest lényegesen kedvezőbb tulajdonságú reakcióközegben oldja meg. A közönséges, iners és hőstabil dimetilformamidot kis mennyiségű, egyszerű adalékanyaggal kiegészítve szükségtelenné teszi a veszélyes nátriumhidrid használatát, továbbá elkerüli a korábbi eljárásra jellemző, nitrovegyületek esetében igen hátrányos, nagymértékű hőfejlődést. A termék a korábbi eljárásoknál jobb hozammal keletkezik és kinyerése gazdaságosabb, a kevesebb hulladék révén környezetkímélőbb. Ezért ipari szintű termelésre a korábbiaknál egyszerűbben, biztonságosabban és gazdaságosabban alkalmazható. Az eljárás szemléltetésére mutatjuk be az alábbi néhány példát az oltalmi kör korlátozása nélkül. Mivel az etil-származék újonnan előállított vegyület, ott a szerkezetre jellemző infravörös színképsávok helyét és relatív intenzitását is megadtuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
