200594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxamátok előállítására
13 HU 200594 B 14 elegyhez 3 óra múlva további 100 mg (4,12 mmól) előzetesen lemosott nátrlum-hidridet adunk, és a melegítést további 3 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet utána óvatosan hozzáadjuk 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldathoz és etil-acetáthoz, majd a szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 12,6 g fehér, szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, utána etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 6,05 g (48%) cím szerinti hidroxamátot kapunk 80—81°C olvadáspontú fehér, szemcsés, kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai megfelelők. Az anyalúgból további termék különíthető el kromatográfiával. C. N-Hidroxi-2-pirrolidinon. Egy száraz Parr hidrogénezőben feloldunk 60 ml vízmentes etanolban 4,0 g (20,9 mmól) B. pont szerinti N-benziloxi-2-pirrolidlnont. Utána argont buborékoltatunk át 5 percig az oldaton, majd 480 mg (12 tömeg%) 20%-os, szénre lecsapott palládim-hidroxid katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet Parr-készülékben 3 óra hosszat rázatjuk hidrogéngázban, majd száraz Celittel borított szilikagél rétegen át szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 2,05 g (97%) cím szerinti kívánt hidroxámsavat kapunk 82—83°C olvadáspontú csaknem fehér kristályos, szilárd anyagként, amelynek protonmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai megfelelők. Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf=0,30; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav; egyetlen folt. D. N-(Metiltio-metoxi)-2-pirrolidlnon. 2,0 g (19,8 mmól) C. pont szerint előállított N-hidroxi-2-pirrolidinon és 1,97 ml (23,5 mmól) (klór-metil)-metil-szulfid 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 4,14 g (30 mmól) elporított kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A sárga reakcióelegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil—acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így halványsárga kristályos anyagot kapunk. A szilárd anyagot petroléterben felszuszpendáljuk, és szűrjük. Ily módon 1,59 g (50%) cím szerinti kívánt tioétert kapunk fehér, kristályos, 64—66“C olvadáspontú szilárd anyagként, amelynek protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (60 MHz, CDCI3) megfelelők. Vékonyréteg-kromatográfia: hexán-aceton (7:3); Rf=0,32; foszfor-molibdénsav; egyetlen folt. E. 4-[N-(metiltio-metoxi)-amino]-vajsav-lítiumsó. 1,45 g (8,99 mmól) D. pont szerinti N-(metiltio-metoxi)-2-pirrolidinon 10 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 18 ml (18 mmól; 2 ekvivalens) 1,0 n lítium—hldroxid oldatot, és az elegyet argongáz alatt éjszakán keresztül keverjük. Utána az elegyet néhány csepp ecetsavval pH 8,0-ig savanyítjuk, és a kapott nyers cím szerinti lítiumsót közvetlenül felhasználjuk a következő kapcsolási lépéshez. Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf =0,35; foszfor-molibdénsav; egyetlen polárosabb folt. F. (Z)-4-{N-[4-(1 -Decenil)-benzoil]-N-(metiltio-metoxi)-amino}-vajsav. 2,16 g (8,3 mmól) (Z)-4-(1-decenil)-benzoesav (1. példa C. pont) 28 ml acetonnal és 1,27 ml (9,13 mmól) trietll—aminnal készült oldatához —10°C-on argongáz alatt keverés közben hozzáadunk 1,24 ml (9,13 mmól; 1,1 ekv.) (klór— hangyasav)-izobutil-észtert, és az elegyet —10°C-on (szárazjég/aceton) 30 percig keverjük. A keletkező vegyes anhidrid oldatát utána megszűrve hozzáadjuk az E. pontban előállított lítiumsó dioxánnal készített oldatához —15°C- on, majd 10 percig —15“C-on és utána éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil—acetáttal rázzuk össze, a szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így halványsárga olajat kapunk. A cím szerinti nyerstermék olajat közvetlenül felhasználjuk a metil-észter ezt követő előállítására. Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rt=0,19; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav. G. (Z)-4-{N-[4--(1-: ~cenil)-benzoil]-N-(metiltio-metoxi)-amino)-vajsav-metil-észter. Dietil-éteres diazometán oldatot adagolunk pipettával keverés és hűtés közben (0°C, jeges víz) az F. pont szerint előállított nyers sav 50 ml dietil-éterrel készített oldatához. Az elegyet 1 óra 0°C-on való keverés után rotációs bepárlón bepároljuk, így 3,55 g olajat kapunk, amelyet Whatman LPS-1 szilikagélen etil-acetát:hexán (2:8) eleggyel eluálva kromatografálunk. Ily módon 655 mg (18% összesített kitermelés a sav észterré alakítására) cím szerinti metil-észtert kapunk átlátszó olajként, amelynek protonmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3, 60 MHz) adatai megfelelők. Vékonyréteg-kromatogram: etil-acetát.hexán (1:1); Rf=0,65; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav; egyetlen folt. H. (Z)-4-{N-[4-(1 -Decenil)-benzoil]-N-hidroxi-amino}-vajsav. [írod.: Narasaka, K. et ai.; Bull.Chem.Soc. Japan 45, 3724 (1972)]. I. 523 mg (1,24 mmól) (Z)-4-{N-[4-(1-decenil)-benzoil]-N-(metiltio-metoxi)-amino}-vajsav-metll-észter 5 ml 1 % vizet tartalmazó acetonos oldatához keverés közben 198 mg (2,47 mmól, 2 ekvivalens) réz(ll)-oxidot és 211 mg (1,24 mmól, 1 ekvivalens) réz(ll)—klorid—díhidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, és utána 2,5 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
