200594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxamátok előállítására
1 HU 200594 B 2 A jelen találmány tárgya eljárás ú\ aril-hidroxamátok előállítására, amelyek A-lipoxigenáz inhibitorai, és mint ilyenek például allergiaellenes szerekként és bronchialis asztma kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil—, fenil-, 3—8 szónatomos cikloalkil-, fenil-(1 —4 szénatomos) alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben n jelentése 1 -tői 4-ig terjedő egész szám; és X jelentése hidroxil—, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport., R2 hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—12 szónatomos alkil— vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkenilcsoport, továbbá fenil—(1 —5 szénatomos)alkoxi- fenil- vagy 3—8 szénatomos cikloaikoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R3 fenilcsoport, akkor R'hidrogénatomtól eltérő jelentésű. A benzolgyűrűn R3 orto-, méta- vagy parahelyzetű lehet. Előnyösek a találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1—4 szénatomos aikilcsoport, például metilcsoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám; X jelentése hidroxil-, 1 —4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport; R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése 4—12 szénatomos alkil-, 4—12 szénatomos alkenil—, megfelelő fenil—alkil— vagy fenil-alkenil-csoport, amely para- vagy meta-helyzetben van. A találmány szerinti különböző vegyületek a következőkben leírtak szerint állíthatók elő. Olyan (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése alkil- vagy fenil—alkil-csoport — a következőképpen állítunk elő. Egy (A) általános képletű benzoesav-származékokat — amely képletben R3a jelentése 3—12 szénatomot tartalmazó alkenil-, fenoxi, cikloalkiloxi- vagy fenil— -alkenil-csoport — kapcsolunk egy kapcsolási reakcióban egy (B) általános képletű O-védett hidroxiaminnal amely képletben a védőcsoport benzü-, tetrahldropiranil—, metiltio-metil- vagy metoxi-metil-csoport — körülbelül —15°C-tól körülbelül 25°C-ig terjedő hőmérsékleten, a (B) és (A) általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2 letű vegyületeket körülbelül 1:1-től körülbelül 2,5:1-ig terjedő arányban reagáltatva valamilyen aktiváló katalizátor, például 1 —hidroxi— -benztriazol és valamilyen kapcsoló reagens, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC) és valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében egy (II) általános képletű hidroxamáttá. A (II) általános képletű hidroxamátot utána egy (C) általános képletű halogeniddel — amely képletben Hal jelentése jódatom, brómatom vagy klóratom; és R1a jelentése azonos R1 előbb megadott jelentésével, ahol R1 jelentése lehet rövidszénláncú alkil-, fenil-, cikloalkil—, fenil-alkil-csoport vagy olyan (a) áitalános képletű csoport, amelyben X jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport a végtermékben — reagáltatjuk körülbelül 50°C-tól körülbelül 110°C-ig terjedő hőfoktartományban és a (C) és (II) általános képletű vegyületeket körülbelül 1:1-től körülbelül 3:1-ig terjedő arányban használva valamilyen bázis, például nátriumhidrid és valamilyen inert szerves oldószer, például benzol jelenlétében, így egy (III) általános képletű vegyület keletkezik. A (Ili) általános képletű védett vegyületet utána hidrogenolízisnek és hidrogénezésnek vetjük alá úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk — amely képletben R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése alkoxiesoport; továbbá alkil-, fenil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése 1 —12 szénatomos alkil-, fenil— -alkil-, cikloalkiloxi-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenil-alkoxi-csoport. Ha olyan vegyületre van szükségünk,-amelynek képletében R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidroxilcsoport, akkor az előbbi (I) általános képletű vegyületben lévő észtercsoportot valamilyen alkálifém-hidroxiddal, például lítium—hidroxiddal valamilyen szerves oldószerben például dioxánban vagy metanolban reagáltatva távolíthatjuk el. Ha olyan végterméket kell előállítani, amelynek képletében R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n jelentése 1, és X jelentése hidroxil- vagy alkoxiesoport, akkor a védett (II) általános képletű vegyületet allil-bromiddal reagáltatva (Illa) általános képletű intermediert állítunk elő, amelyet utána ózonnal, Jones-reagenssel [H2Cr04(H2SC>4)H20] és diazo-metánnai reagáltatva a (lllb) általános képletű észterhez jutunk. A (lllb) általános képletű észter azután az előbb leírtak szerint hidrogenolízisnek alávetve a találmány szerinti (IVa)
