200584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbonsav-(alfa-ciano-metil)-észter-származékok előállítására
HU 200584 B 7 8 mány szerinti eljárással előállított alfa-ciano-metilésztert ismert módon a megfelelő savvá hidrolizálhatunk. A találmány szerinti eljárásokat és az eljárásban használt katalizátorok előállítását a következő példákban mutatjuk be. 1. példa N-(BenzU-on-karbonil)-D-fenil-alanin előállítása 15 g D-fenil-alanint45 ml 7,26 g 50%-os nátriumhidroxidot tartalmazó vizes oldatban oldunk, gyorsan hozzáadunk keverés közben 0-10 *C hőmérsékleten kis adagokban 163 g klór-szénsav-benzil-észtert. A reakció enyhén exoterm és keveréssel az adagolás befejezése után szilárd csapadék válik ki. Ekkor további 45 ml 3,63 g 50%-os nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk a keverékhez, amikoris a kivált csapadék feloldódik, majd a keverést további 20 percig folytatjuk és a reakcióelegyet 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, mossuk először vízzel, majd hexánnal, leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Hy módon 47 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterben feloldunk, kétszer 1 n só-. savval, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 35 ‘C-on 3,32 x 102 Pa nyomásmi ledesztilláljuk. A kapott anyag a kívánt cím szerinti termék színtelen olaj formájában, mennyisége 27,7 g. 2. példa N-(Benzil-oxi-karbonil)-D-fenil-alanin-p-nitro-fe nil-észter előállítása 300 ml-es, keverővei és csöpögtető tölcsérrel ellátott háromnyakú gömblombikba bemérünk 27 g 1. példa szerint előállított vegyttletet és nitrogénatmoszférában először 135 ml piridint csepegtetünk hozzá, majd 132,2 g p-nitro-fencút és a kapott oldatot lehűtjük 0-10 *C hőmérsékletre, hozzáadunk 14,6 g foszfor-oxi-kloridot, a kapott keveréket 25 *C- ra felmelegítjük, 15 percig keverjük, majd 300ml vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és leszivatjuk. A kapott tennék 28Jg cím szerin-' ti termék, o.p.-ja 122,5-124,5 *C, [a]73!} = +24,7 (c 2,0 dimetil-formamid). dietil-éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, leszivatjuk, szárítjuk, a kapott anyag a cím szerint tér-, mék. mennyisége 5,66 g, o.p.-ja 114,5-1173 *C, [a]aD = -553 (c 2 CDCb). 5 4. példa Ciklo{difenil-alanil-D-hisztidin) előállítása 53 g 3. példa szerint előállított metil-észtert 100 ml metnaol és 220 mg 10%-os palládium/szén kata- 10 lizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson keverés közben hidrogénezünk. 3 óra elteltével szilárd anyagkiválás indul meg, ekkor a keverékhez keverés közben újabb 23 ml metanolt adunk, majd 7 óra elteltével további 280 ml metanolt adagolunk és a reakció- 15 keverékeket visszafolyatás mellett forraljuk, majd melegen szüljük és a szűrietet gél-állapotig betöményítjük, amelyet dietil-éterrel elkeverünk. A kiváló szilárd anyagot szüljük, dietil-éterrel mossuk, leszivatjuk, majd vákuumban 35 *C hőmérsékleten szárít- 20 juk. A kapott anyag 3,29 g cím szerinti tennék fehéres színű szilárd anyag formájában. [aj^D=+683 (c 2,0 CH3COOH). 5. példa 25 (4-Klór-fenil)-izopropil-ketén előállítása 231 g izoprópil-(4-klór-feniI)-acetil-kloridot 10 m metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1,5 g trietil-amint, majd 18 (ka elteltével 15 ml heptánt és a kiváló trietil-amin-hidro-kloridot szűréssel elválaszt- 30 juk. A szűrletet betöményítjük, hozzáadunk 10 ml heptán, a keveréket szűrjük, és a szűrletet ismét betöményítjük. A sárgásszínű maradékot 5 ml heptánban oldjuk, az oldatot Bantam-készüléken, rövidnyakú fejen keresztül 036-0,066 x 102 Pa nyomáson le- 35 desztilláljuk (az olajfürdő hőmérséklete 125-150 *C. a fej hőmérséklete 110-100 *Q. Adesztillátum menynyisége0,95 g, a maradék 0,81 g gumiszerű anyag. A desztillátumot kétszer, kétszeres mennyiségű hexánból -80 *C hőmérsékleten kikristályosítjuk, a szilárd 40 anyagot megolasztjuk, és 40 *C hőmérsékleten 0,66 x lOrpa nyomáson ledesztilláljuk. A kapott anyag a cim szerinti termék sárga folyadék formájában, menynyisége 0,42 g. 3. példa 45 N-(Benzil-oxi-karbonil)-D-fenil-alanil-D-hisztidin-metil-észter előállítása 5,0 g D-hisztidin-metil-észter-hidro-kloridot 40 ml metilén-kloridban oldunk és keverés közben hozzáadunk először 4,18 g trietil-amint, majd 837 g 2. 50 példa szerint előállított nitr-fenil-észtert A reakciókeverék rögtön megsárgul és csapadékkiválás indul meg. Ekkor a keveréket 2 órán át kevetjük, majd egy éjjelen át -10 *C hőmérsékleten tároljuk, majd ismét szobahőmérsékletre melegítjük és 0,6 ml trietil-amint 55 és490 mg D-hisztidin-metil-észtert adunk hozzá és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután először 20 ml vízzel, majd kétszer 20 ml 10%-os ammónium-hidroxiddal, majd ismét kétszer 20 ml vízzel mossuk, többször 20 ml metilén-klorid- 60 dal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, 100 ml-re betöményítjük, aziiiiatgélen szűrjük és utána még áteresztünk 25 ml 20% metanol-tartalmú etilacetátot, a kapott eluátumokat egyesítjük 40 ml-re betöményítjük és 120 ml 65 6. példa (4-Klór-fenil)-izopropil-ketén előállítása 533 g izopropil-(4-klór-fenil)-ecetsavat és 213 ml tionil-kloridot egy 500 ml-es lombikban összekeverünk, lassan 80 *C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjük'és 2 napon át állni hagyjuk. Ekkor a reakciókeveréket 75 ’C hőmérsékleten és 0,66 x 102 Pa nyomáson ledesztilláljuk, a sárgaszínű maradékot250ml metilén-kloriddal felhígítjuk, és hozzáadunk 38,0 g trietil-amint A reakciókeveréket ezután addig keverjük, amíg a trietil-amin-hidro-klorid kezd kiválni (ez kb. 30 perc), majd 16 (kai állás után leszűrjük és a szilárd trietü-amino-hidro-kloridot heptánnal mossuk. A szűrletből az oldószert desztillációval 50 *C-on eltávolítjuk, a maradékot 75 ml heptánnal hígítjuk, és a még kiváló trietil-amin-hidro-kloridot a fentihez hasonló módon elválasztjuk. A szűrietet ismét desztilláljuk, a maradékot 75 ml heptánnal hatjuk, szűrjük és 25 ml heptánnal átmossuk. A szűrietet száraz jéggel lehűtjük és kristállyal való beoltással az anyagot 5
