200582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dihidroxi-acil-benzolok, mint leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására
HU 200582 B 1 A találmány leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. Ezek a közbenső termékek különösen acil-rezorcinol vegyületek, amelyek leukotrién antagonisták szintézisénél kerülnek felhasználásra. Az (A) általános képletű dihidroxi-acil-benzolok fontos közbenső termékek leukotrién antagonista vegyületek, különösen a (B) általános képletű vegyflletek szintéziséhez. A (B) általános képletű vegyületek a 4 661 SOS. számú US A-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A (B) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek allergiás rendellenességek, így az asztma gyógyítására alkalmasak, ahol a leukotriének - nézetünk szerint - okozati közvetítők. Az (A) általános képletű fenolokat a múltban Friedel-Crafts reakciókörülmények között állították elő. A CA IQ6 52118 w referátuma cink-klorid alkalmazását ismerteti, mely azonban melléktermékeket, azaz nehézfém-szennyezést eredményez, melynek deponálása környezetvédelmi szempontból körülményes. A találmány szerint ilyen reagenst nem alkalmazunk. Ezenkívül a referált eljárás vízmentes körülményeket, azaz vízelvonószer jelenlétét igényli, mely például ecetsavanhidrid lehet. A találány szerinti eljárás víz jelenlétében is végrehajtható. A CA 1M129642 f referátuma kétlépéses eljárást ismertet, melynek első lépésében rezorvint reagáltatnak ecetsav és ecetsavanhidrid elegyével, majd a kapott terméket a második lépésben kénsavval kezelik. A találmány szerinti eljárás, azonkívül, hogy egylépéses, nem igényli ecetsavanhidrid alkalmazását, és nem szükséges igen magas hőmérséklet alkalmazása, mint a referált eljárásban. Ez egyébként egy további desztillációs vagy utólagos hidrolízis lépést is igényel, mely a találmány szerinti eljárásnál nem szükséges. Munkánk során előre nem várható kedvező körülményeket teremtettünk az acilezési reakció kivitelezéséhez azzal, hogy olyan olcsó, kereskedelmi forgalomból beszerezhető reagensekkel dolgozunk, amelyek könnyebben kezelhetők, mint a hagyományos savklorid- és savanhidrid-reagensek. Ezenkívül a körülményeket úgy alakítjuk ki, hogy nincs szükség a Lewis-sav katalizátorra (és így az teljesen elhagyható). A találmány szerinti eljárás egyszerűsíti a szintézist, és így csökkenti a leukotrién antagonisták, a fenti (B) általános képletnek megfelelő vegyületek költségeit Az ismert eljárás szerint a benzol-vegyületet acilezik valamely savkloriddal vagy savanhidriddel és Lewis-savval (például alumínium-trikloriddal, vas(III)-trikloriddal, cink-dikloriddal, bór-trifluoriddal, vízmentes hidrogén-fluoriddal). Ezeknél a Friedel-Crafts körülményeknél két probléma jelentkezik (mégpedig ipari előállítás esetén): 1) a savkloridok és a savanhidridek nem reakcióképes vagy kevésbé reakcióképes reagensekké bomlanak el víz jelenlétében, ezért a víz kizárása szükséges; és 2) a Friedel- Crafts katalizátoroktól, így a hidrogén-fluoridtól, vas-trikloridtól és másoktól nehéz megszabadulni környezetkímélő módon. A találmány tárgya tehát eljárás 13-dihidroxi-4- (acetil- vagy propionil)-benzol (fenon) előállítására, 2 amely abban áll, hogy rezorcinolt (13-díhidroxi-benzolt) reagáltatunk a) ecetsavval vagy propionsawal (karbonsavval) és b) hidrogén-bromiddal, körülbelül a reakciőelegy forráspontja és 75 *C közötti hőmérsékleten. A reakciót egy óra és körülbelül 5 nap közötti időszakaszban vitelezhetjük ki A fenti reakció sztöchiometriájának nincs döntő jelentősége. Előnyös azonban, ha legalább körülbelül egy egyenértéknyi karbonsav-reagenst használunk egy egyenértéknyi rezorcinra számítva, de a karbonsav feleslegben való használata előnyös. A hidrogénbromid csupán katalitikus mennyiségben lehet jelen, bár mólegyenért^knyi vagy felesleges mennyiségű hidrogén-bromidot előnyösen alkalmazhatunk a rezorvinra számítva. Abban az esetben, ha a karbonsavreagens ecetsav, akkor különböző, kereskedelmi forgalomban lévő készítményeket előnyösen használhatunk, de a legmegfelelőbb a a találmány szerinti eljáráshoz a jégecet Propionsav 99%-os oldatként van kereskedelmi forgalomban, amelyet ilyen töménységben alkalmazhatunk vagy használat előtt vízzel fel is hígíthatjuk azt Hasonló módon a hidrogén-bromid reagenst kereskedelemből beszerezhető 48%-os vizes oldatként használhatjuk. Ezenkívül egészen híg oldatot, így tömeg%-os telített vizes hidrogén-bromid-oldatot is alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásnál. Más változatban hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk keresztül az ecetsavon vagy a propionsavon és így a két sav megfelelő elegyét kapjuk. Egy előnyös alkalmazási módnál a vízmentes hidrogén-bromid gáztbuborékoltatjuk át felesleges mennyiségű jégeceten vagy 99 tömeg%-os propionsav-oldaton a kívánt HBr koncentráció elérésére. A rezorcin és a karbonsav kiindulási anyagok, valamint a hidrogén-bromid adagolási sorrendjének nincs döntő jelentősége. Előnyösen a reozorcint feloldjuk a karbonsavban és utána a hidrogén-bromidot adjuk az oldathoz. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a hidrogén-bromid ecetsavas oldatát készítjük el először és a kapott oldathoz adjuk hozzá a rezorcint A reakció előrehaladása függ a két sav koncentrációjától és a reakciőelegy hőmérsékletétől. Minél nagyobb a savak koncentrációja, annál gyorsabb a reakciófolyamat. A reakció előrehaladását a szokásos kromatográfiás és spektroszkópiás módszerekkel követhetjük, így a reakciőelegy azonos nagyságú mintáit megelemezzük mágneses magrezonanciás-spektroszkópiás, vékonyrétegkromatográfiás, oszlopkromatográfiás, gázkromatográfiás vagy nagy-nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel Például egyenlő kis mennyiségeket (így 0,10 ml-t) vehetünk ki a reakcióelegybőU meghatározott időközökben, azokat megosztjuk víz és éter között és az éteres réteget bepároljuk. Az éteres réteget még moshatjuk telített konyhasó-oldattal és nátrium- vagy magnézium-szulfát felett száríthatjuk. A kapott maradékot ezután megelemezzük a választott elemzési módszerrel a még jelenlévő kiindulási anyag és a kívánt termék mennyiségének a megállapítása érdekében. A reakcióidő nagy mértékben függ a karbonsav ér a hidrogén-bromid koncentráeiójátóL A reakcióidő körülbelül 1 órától egészen 5 napig terjedhet, előnyösen körülbelül 4 óra és 48 óra között van. Nagyobb hozamokat és rövidebb reakcióidőket érünk el akkor, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
