200582. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dihidroxi-acil-benzolok, mint leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására
HU 200582 B 3 ha a karbonsavat és a hidrogén-bromidot feleslegben alkalmazzuk a használt rezorcín mennyiségéhez viszonyítva. Például hidrogén-biomid gázt buborékoltatunk keresztül jégeceten a megfelelő savkeverék előállítása érdekében. A hőmérséklet nem döntő tényező az eljárás kivitelezéséhez szükséges idő alatt Előnyösen a hőmérsékletet a reakcióelegy forráspontja (rendszerint 100-110 *C) és körülbeül 75 *C között tartjuk. A találmány szerinti eljárással előállított acil-benzol terméket hagyományos módszerekkel különítjük el így például a reakcióelegyet extraháljuk éter/vízeleggyel. Az éteres réteget tovább kezelhetjük telített konyhasó-oldattal és valamely alkalmas szárító szerrel (így nátrium- vagy magnézium-szulfáttal), majd betöményítjük. Más változatban az éteres réteget közvetlent betöményíthetjük habbá. A habalakú terméket az elkülönítés után közvetlenül felhasználhatjuk vagy kromatográfiás módszerekkel tisztíthatjuk. Egy jellegzetes kromatográfiás tisztítás a nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szilikagéloszlopon, amelynél eluálásra 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő töménységű hexános etil-acetátot használunk. Egy másik jellegzetes kromatográfiás módszer a gyorskromatográfiás tisztítás, amelynél a • nyers reakcióelegy-koncentrátumot Kieselgel 60 hordozóanyagon elkülönítjük és az eluálást 1%-tól 5%ig fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etilacetáttal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat ezután egyesítjük és betöményítjük. A következőkben bemutatott néhány előnyös találmány szerinti eljárásváltozatot Ezek közül a legelőnyösebb az, amelynek során 1,3-dihidroxi)-4-acetil-benzolt ecetsavval állítunk elő. Egy előnyösebb módszer az, amelynél a reakciót körülbelül 80 *C-tól körülbelül 90 *C-ig tetjedő hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A legelőnyösebb módszernél a reakcióelegy hidrogér.-bromid gázt tartalmaz, amelyet jégecetben oldunk. Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított termékek kiindulási anyagokként használatosak leukotrién antagonisták szín- ' tézisénél Ezek a termékek elsősorban a (B) általános 1 képletű leukotrién antagonisták szintézisére szolgálnak, amelyek W.S. Marshall et al írtak le a 4 661505. számú USA-beli szabadalmi leírásban. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket az 1-hidroxicsoportban valamely (Q általános képletű vegyülettel alkilezzük, ahogy Marshall et aL a fenti USA-beli szabadalmi leírás 3. és 4. oszlopában tárgyalják. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő karbonsav reagens a hidtogén-bromid katalizátor és a rezorvin a kereskedelemben beszerezhető anyagok vagy a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatók. A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. A példák az eljárás jobb megértését segítik elő és a találmány körét nem korlátozzák. A példákban alkalmazott rövidítések szabványos rövidítések és a szakterületen ismertek, így a „HPLC és „n.mj nagy nyomású folyadékkro-4 matográfiás és mágneses magrezonanciás módszereket jelölnek. Az n.mj. adatokat egy General Electric QE-300 300 MHz műszerrel kaptuk CDCb-ban. A kémiai eltolódások TMS-re vannak vonatkoztatva. Az n.mj. spektrumok leírásánál „s singlet, „d düblet, „t triplet és „m multipleL A százalékok a leírásban és a példákban tömegszézalékot jelentenek. 1. példa 13-dihidroxi-4-acetil-benzol 0,55 g (5,0 mmól) rezorcint feloldunk 5% hidrogén-bromidot tartalmazó 155 ml jégecetben, amelyet úgy készítünk, hogy hidrogén-bromidot buborékoltatunk keresztül a jégeceteq. A reakcióelegyet ezután 80 *C-on melegítjük 43 óra hosszat Ezután a reakció-oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml vizet adunk hozzá és a vizes oldatot2 xx 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező maradékot éter/hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,40 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 53%. N.M.R.: 812,70 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 638 (s, 1H),237(S,3H). 2. példa 13-dihidroxi-4-acetil-benzol Az 1. példában lefitmódon járunk el, amelynek prán 0,55 g (5,0 mmól) rezorcint feloldunk 20% hidrogén-bromidot tartalmazó jégecetben. Az oldatot úgy állítjuk elő, hogy 40 g (99 mmól) hidrogén-bromidot buborékoltatunk át a jégeceten. Az elegyet 80 *C-on melegítjük 53 őrá hosszat és a terméket az 1. példában megadott módon elkülönítjük. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek az n.mj. értékei megegyeznek az 1. példában megadott adatokkal. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás l,3-(dihidroxi)-4-(acetil- vagy propionil)-benzol előállítására rezorcin és ecetsav vagy propionsav reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót hidrogén-bromid jelenlétében, a reakcióelegy forráspontja és 75 'C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 5 nap közötti időtartam alatt vitelezzük ki. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 13-(dihidroxi)- 4-acetíl-benzol előállítására, azzal jellemezve, hogy a rezorcin és ecetsav reakcióját a reakcióelegy forráspontja és 75 *C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 5 nap közötti időtartam alatt hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhőmérsékletet 80 *C és 90 *C közötti értéken tartjuk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy areakcióelegyhez jégecetben oldott hidrogén-bromidgát használunk feL 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
