200557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás extrapiramidális szindrómák kezelésére alkalmas, ergolin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200557 B 10 amelybe ketrecenként 5-5 állatot helyeztünk minden egyes kezelést követően. A vizsgált szerekkel kezelt állatok aktivitását összehasonlítottuk a rezerpinnel (5 mg/kg i.p.) és sóval kezelt (kontroll) egerekével. Minden egyes alkalomma 5-5 egérből álló csoportokkal dolgoztunk. 18 óra elteltével a rezerpinnel előkezelt egereknek szubkután injekció formájában adtuk be a vizsgált vegyületet, illetve az apomorfint vagy a sót. Öt perccel később D. Hinzen és munkatársainak módszere szerint [Europen Journal of Pharmacology 131, 75-86 (1986)] vizsgáltuk az állatok mozgási aktivitását. Az eredményeket a IV. táblázat szemlélteti. 5 Amint azt a IV. táblázatból láthatjuk, az FCE 23884 jelű vegyület, 1 mg/kg szubkután dózisban alkalmazva, a klasszikus dopaminerg agonista vegyülethez, az apomorfinhez hasonló motoros aktivitást vált ki a rezerpinnel 10 kezelt, akinetikus (mozgásképtelen) egerekben. IV. Táblázat A rezerpinnel kezelt egerek (5 mg/kg i.p.) motoros mozgási aktivitása Vegyület Dózis mg/kg s.c. Állatszám Aktivitási értékek 85 percen belül Rezerpin + só-10 15 Rezerpin + apomorfin 0,05 10 413 Rezerpin + FCE 23884 1,0 15 625 2. példa Az MPTP okozta parkinzonizmus vizsgálata majom-modellen Nem-humán főemlősökön az MPTP (1-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin) szelektive roncsolja a substantia nigra, pars compacts agyterületen lévő dopaminerg heuronokat, amint azt különböző föemlősfajokon (1), (2), többek között a közönséges selyemmajom és egy másik majomfajta, a cynomolgus (cynocephalus = kutyafejü majom) esetében kimutatták. Az MPTP ismételt alkalmazása különböző fokú akinéziát (mozgásképtelenséget), illetve bradikinéziát (a mozgás lelassulását) hoz létre, és e tüneteket a végtagok merevsége, a hangadási képesség elvesztése és nyugalmi tremor kiséri. Ezek, az MPTP által kiváltott, korai motoros kiesések hasonlítanak az emberi Parkinson-kór főbb tüneteire, s e magatartási hatások minden esetben megszüntethetóek L-DOPA és karbidopa vagy valamilyen, egyéb dopaminerg szer együttes adásával. Vizsgálatainkat két majomfajtán (selyemmajom és cynomolguson) végeztt k. Minden állatnál eltérő dózisokat alkalmaztunk, tekintettel a Jenner és munkatársai (3) által leirt, különböző egyéni MPTP-érzékenységre. A három selyemmajom esetében az alkalmazott összdózis 11-29 mg/kg volt, intraperitoneálisan adva, 4-10 napon keresztül, a 2 cynomolgus pedig összesen 10-12 mg/kg-ot kapott intraperitoneálisan, 4 nap alatt. 35 Valamennyi majomnál súlyos károsodás volt megfigyelhető, teljes mozgásképtelenség és izommerevség, a hangadási képesség és a pislogási reflex elvesztése mellett bizonyos nyugalmi tremor is fellépett, és az állatok 40 képtelenek voltak önállóan táplálkozni. Két, illetve háromnapos kimosási periódus után - melynek célja az MPTP-adás akut hatásának kivédése volt -, szubkután injekció formájában adtuk be naponta 1 alkalommal, FCE 45 23884 jelű vegyületünket, 0,1 mg/kg-os kezdeti dózistól 2 mg/kg-ig terjedő adagban. A kezelés eredményeként az akinézia megszűnését tapasztaltuk, az alkalmazott dózis függvényében. 50 A sóoldatot minden harmadik kezelésnél változtattuk annak érdekében, hogy kivédjük az MPTP-adás abbahagyása után általában megfigyelhető javulást. A dózistól függően a mozgásképtelenség 55 megszűnését tapasztaltuk, ami a legkisebb dózis (0,1 mg/kg s.c.) esetében 30 perc múlva, a legnagyobb dózisnál (2 mg/kg s.c.) pedig 5 perc múlva kezdődött. A fentiekkel ellentétben, amikor a vizs- 60 gált vegyületet MPTP-vel nem kezelt majmoknak adagoltuk, szubkután injekció formájában, az antidopaminerg vegyületek hatásához hasonló, dózis-függő nyugtatóhatás volt meg-65 7
