200482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tablettaszétejtő előállítására
1 HU 200482 A 2 tékét, a vizsgálatokból kiderült, hogy a különféle szubsztitúció fokok mindegyikéhez meghatározható a keresztkötő ágens mennyisége úgy, hogy a különféle anyagok szétejtő tulajdonsága azonos maradt. Tehát a találmány szerinti eljárással sikerült elkerülni az összetételek kis eltéréseiből adódó minőségrontást, amelyre az Explotabról és Primojelről szóló szakirodalom felhívja a figyelmet. Több Primojel és Explotab mintát vizsgáltunk. A Primojel szubsztitúció foka 0,27, az Explotabé 0,24. Mindkét anyagnál a mért félérték szélesség 3,09 Hz. Ez azt jelenti, hogy mindkét anyagra egy adott öszszetétel jellemző. Ez komoly technológiai nehézségeket jelent a mérési módszerek pontatlansága, valamint a heterofázisú reakció miatt. A példákban különböző összetételű anyagokat állítottunk elő és ezek szétejtési tulajdonságai azonosak voltak. Ezért a technológiával szembeni követelmények csökkennek, ez többek között komoly megtakarítást eredményez a beruházásnál, valamint a kiindulási anyagok minőségével szembeni követelmények sem annyira szigorúak, ez pedig komoly beszerzési gondot old meg. A találmány szerinti eljárással készült tablettaszétejtők természetesen megfelelnek a tablettaszétejtőkre vonatkozó minden előírásnak, így az 1. példa kivételével, a legújabb, még csak néhány gyógyszergyár által igényelt szedimentációs térfogatra vonatkozó előírásnak is. (A néhány gyógyszergyár igénye, hogy a szedimentációs térfogat 25-35 % legyen). A találmány szerinti eljárás különféle foganatosítási módjait az 1-4. példán mutatjuk be. A példák szerinti eljárásokkal előállított tablettaszétejtők számos kémiai és fizikai paramétereit meghatároztuk. A tablettaszétejtő egy fontos paramétere az Enslin szám. Az Enslin szám meghatározását Vessin és Kala *Viszkozítás növelő segédanyagok alkalmazhatósága a trópusokon* közleménye alapján végeztük. Az Enslin szám különböző anyagok vagy tabletták vízfelvételi képességének összehasonlítására szolgál, mértékegysége ml víz/g anyag vagy tabletta. A tablettaszétejtő egy más fontos paramétere a szedimentációs térfogat, melyek határértékeit az egyes gyógyszergyárak (pl. Hoffman-La-Roche, Ciba-Geigy, stb.) gyógyszerkönyveikben határozzák meg. A szedimentációs térfogat meghatározásánál 2 g anyagot 200 ml 20 C fokos vízben diszpergálunk, egy 100 ml mérőhengert megtöltünk a kapott diszperzióval, a diszperziót 24 órán keresztül állni hagyjuk, majd leolvassuk az alsó fázis térfogatát és az eredményt %-ban adjuk meg. 1. példa 2 m1 * 3-es autoklávba bemértünk 640 tömegrész metanolt, 60 tömegrész nátriumhidroxidot, elvégeztük az oldást, majd hozzáadtunk 500 tömegrész burgonyakeményítőt, az elegyet melegítettük, közben 200 tömegrész vízben feloldottunk 82 tömegrész monoklórecetsavat, ezt nátriumkarbonáttal semlegesítettük, majd hozzáadtuk a reakcióelegyhez. Az így előállított karboxi-metil-keményítő nátriumsó elegy hőmérsékletét 60 C fokra emeltük, és két órán keresztül hőn tartottuk, kereszkötő ágensként 5,9 tömegrész epiklórhidrint használtunk fel. Utána az elegy hőmérsékletét 65 C fokra emeltük és hoz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 záadtunk 5,9 tömegrész epiklórhidrint. Az elegyet 40 percig állni hagytuk, majd hozzáadtunk 40 tömegrész ecetsavat, 240 tömegrész metanolt és 150 tömegrész vizet. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, centrifugáltuk, a centrifugán metanollal mostuk, végül szárítottuk. Az 1. példa szerinti eljárással előállított termék fő jellemzői az alábbiak voltak: Szubsztitúció: 0,16 M/M Keresztkötés: 0,021 M/M Szedimentációs térfogat: 10,4 % Enslin szám: 17,3 ml/gr Félértékszélesség: 3,22 Hz 2. példa Aíz eljárást az 1. példa szerint foganatosítottuk, azzal a különbséggel, hogy a szubsztitúciót 114 tömegrész monoklórecetsavval, a térhálósítást pedig 8,2 tömegrész epiklórhidrinnel végeztük el. A 2. példa szerinti eljárással előállított termék fő jellemzői az alábbiak voltak: Szubsztitúció: Keresztkötés: Szedimentációs térfogat: Enslin szám: Félértékszélesség: 3. példa Az eljárást az 1. példa szerint foganatosítottuk, azzal a különbséggel, hogy a keményítőt 125 tömegrész monoklórecetsavval szubsztituáltuk, a térhálósítást pedig 9,4 tömegrész epiklóihidrinnel végeztük. A 3. példa szerinti eljárással előállított termék fő jellemzői az alábbiak voltak: Szubsztitúció: Keresztkötés: Szedimentációs térfogat: Enslin szám: Félértékszélesség: 0,28 M/M 0,032 M/M 32 % 22,6 ml/gr 3,22 Hz 0,24 M/M 0,029 M/M 35 % 22,9 ml/gr 3,16 Hz 4. példa: Az eljárást az 1. példa szerint foganatosítottuk, azzal a különbséggel, hogy a szubsztitúciót 125 tömegrész monoklórecetsavval, a térhálósítást pedig 12,5 tömegrész trimetafoszfáttal végeztük. A 4. példa szerinti eljárással előállított termék fő jellemezői az alábbiak voltak: Szubsztitúció: Keresztkötés: Szedimentációs térfogat: Enslin szám: Félértékszélesség: 0,15 M/M 0,013 M/M 28 % 20,2 ml/gr 3,00 Hz Az 1^4. példa szerinti eljárással készült tablettaszétejtővel, valamint az ismert Primojel és Explotab tablettaszétejtővel számos kísérletet végeztünk, melyeket az alábbiakban ismertetünk: 1. kísérlet: Száraz (direkt) préseléssel 15 kN nyomással placebo tablettákat készítettünk. 3
