200482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tablettaszétejtő előállítására
1 HU 200482 A 2 A találmány 10-20 kN tablettázáskor használt préserő esetén 20-60 s szétesési idejű 10-35 % szedimentációs térfogatú, 174-185 glükózegységre vonatkoztatott móltömegű, hideg vízben nem oldódó, tablettaszétejtő tulajdonsággal rendelkező, részlegesen térhálósított karboxi-metilezett keményítő előállítására vonatkozik, és keményítő monoklór ecetsav nátriumsóval nátriumhidroxid jelenlétében történő karboxi-metilezésével és epiklórhidrinnel, vagy trimetafoszfáttal történő térhálósításával történik. A tabletták fontos jellemzője a szétesési idő. Általában megfelelőnek tartják az olyan tablettát, amely szétesési ideje rövidebb, mint 15 perc. Természetes, hogy gyakran a szétesési idő csökkentése a cél, mivel a szétejtési idő csökkenése esetén a tablettában lévő hatóanyagok hamarabb tudják kifejteni hatásukat. A tabletták szétesését adalékanyagokkal biztosítják. Ezek az adalékok a dr. Kedvessy György Gyógyszertechnológia MEDICINA (1981) szerint általában makromolekulás szerves anyagok (például: keményítő, cellulóz, illetve ezek származékai). Sokáig úgy tartották, hogy a szétesést a segédanyag víz (illetve emésztőnedv) hatására bekövetkező duzzadása okozza. Csak az utóbbi időben végzett vizsgálatok tették kétségessé ezt a felfogást. Ugyanis a mért szétesési és duzzadási idők erősen eltérnek egymástól. A PATEL, N.R and HOPPONEN, R.E.: J. pharm. Sei 55 1065 (1955), INGRAM, J.T. and LOWENTHAL, W.: J. pharm. Sei 57. 393. (1968), HÜTTEN RAUCH, R. and JACOB, J.: PHARMAZIE 26. 293. (1971) szerint a szétesést a tablettákban lévő kapillárisok mérete és száma (üres térfogat), a segédanyag nedvesíthetősége és a víz behatolási sebessége határozza meg. Mivel a segédanyag nedvesíthetősége nagyon lényeges, célszerű nem keményítőt vagy cellulózt használni, hanem ezek származékait. Mivel a keményítő lényegesen olcsóbb, mint a cellulóz, kézenfekvőén tablettaszétejtés céljára főként keményítő származékokat használnak. A szétesést elősegítő anyagként a *Carboxymethylamylum felhasználása a tabletták kötőgördülékenységet javító, szétesést elősegítő segédanyagként* (Gyógyszerészet 17. 125-128. 1973. április) szerint a karboxi-metil-keményítő nátriumsója (CMK) ismert. A közlemény a CMK-t mint tablettaszétejtőt 3 hatóanyaggal, nátrium szaliciláttal, teobrominnal és laktózzal vizsgálja. A közlemény szerint a szétesési idők 673 és 1010 sec. között vannak. A CMK ismert, mint viszkozitásnövelő adalék is. Ez a hatás a szétesést kedvezőtlenül befolyásolja, mivel a víz hatására keletkező nyak a pólusokat eltörni, és ezzel akadályozza a víz penetrációját. Szétesést elősegítő anyagként a *Cyclodextrin Polymer, a New Tablet Bisintegrant Agent* [Pharmazie 39 (1984), H,7 473 old., Éva Fenyvesi, B. Antal, B. Zsadon and I. Szejtli] közlemény a cyciodextrint ismerteti. A cyclodextrin hatására létrejövő szétesési idő 15-120 sec. között van, hatóanyag nélküli placebo tablettáknál. A világon a két legismertebb tablettaszétejtő a Primojel és az Explotab. A Primojelt Bolhuis és ts acta Pharm, tech. 1984. 30. (1) 24-32 az Explotabot Rudnic és tsa J. Pharm. Sei. 1985. 74. (6) 647-650 vizsgálták. A fenti cikkekből, valamint mindkét szerző további közleményeiből világosan kiderül, hogy a tablettaszétejtőt keresztkötött keményítő karboximetilezésével állítják elő. Először meghatározzák a keresztkötés mértékét szedimentácíóval, illetve viszkozitásméréssel, mivel kémiai módszer nem áll rendelkezésre. Ezekből az adatokból határozzák meg a szükséges szubsztitűciós fokot. így a Primojel és az Explotab előállítására szolgáló eljárás bonyolult, és sok hibalehetőséget rejt magában. A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása, mely alkalmazásával olyan tablettaszétejtő állítható elő, amely az ismert szétejtőknél rövidebb idő alatt biztosítja a tabletták szétesését. A találmány kidolgozása érdekében számos vizsgálatot végeztünk. Vizsgálataink folyamán felismertük azt a meglepő hatást, hogy amennyiben a karboxi-metil-keményítő nátriumsóját különböző mértékben térhálósítjuk, a térhálósítás viszonylag jól körülhatárolható mértéke között a létrejövő keresztkötések hatására a keményítő a vízzel nem tud nyákot képezni, hanem a vízfelvétel hatására szinte robbanásszerűen szétesik, így biztosítja a tabletta szétesését is. A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy ha a keményítőt először karboximetilezik erősen lúgos közegben és azután térhálósítják, az eddig ismertnél kedvezőbb tablettaszétejtő tulajdonsággal rendelkező termék állítható elő. A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul továbbá, hogy ezt a szétrobbantó hatást a karboxi-metil-keményítő nátriumsójának térhálósításával létrehozhatjuk függetlenül attól, hogy a térhálósítás során kémiai úton kovalens kötést, vagy fizikai eljárással másodlagos van der Waals-féle kötést hozunk létre. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy a keményítőt először úgy karboxi-metilezzük, hogy az 500 tömegrész keményítőt 80-130 tömegrész monoklór ecetsav nátriumsó és 40-70 tömegrész nátriumhidroxid jelenlétében metilalkoholos közegben 55-60 C fokon 1,5-2 órán keresztül reagáltatjuk, majd a kapott karboxi-metil-keményítő nátriumsó szuszpenzió hőmérsékletét 60-70 C fokra állítjuk be, hozzáadunk 5-14 tömegrész epiklórhidrint, vagy 8-17 tömegrész trimetafoszfátot, az elegyet 20-60 percig reagáltatjuk, majd hozzáadunk 30-70 tömegrész ecetsavat, 200-400 tömegrész metanolt és 50-200 tömegrész vizet, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, centrifugáljuk, a centrifugán metanollal mossuk, és szárítjuk. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított tablettaszétejtő szétesési ideje jelentősen kisebb (20-60 sec.), mint az eddig ismert tablettaszétejtőké. így a találmány szerinti eljárással előállított tablettaszétejtővel készített tabletták, igen gyorsan széteshetnek és gyorsabb hatást biztosíthatnak, mint az eddig ismert szétejtőkkel készültek. A találmány szerinti eljárás gyakorlatilag fordítottja a Primojel és Explotab előállítására szolgáló eljárásnak. Ez a meghatározás nagy pontossággal végrehajtható, ezután történik a kívánt mértékű keresztkötés. Számos különféleképpen szubsztituált és keresztkötött minta 1 %-os vizes oldatának vízjelét felvettük NMR spektrométerrel. A vízjel jelalak analízisével megállapítottuk a vízkötés és duzzadás kívánt mér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
