200478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200478 B 2 ban való részvételtől megvédjék, de kívánt, a molekula más részén végzett reakció végbemenetele után az aminocsoportról könnyen eltávolíthatók. Ilyen csoportok például: szubsztituálatlan vagy szubsztituált acilcsoportok, szubsztituálatlan vagy szubsztituált árucsoportok, például 2,4-dinitro-fenil-csoport, vagy aralkil-csoportok, így például benzil-, 4-nitro-benzil- vagy trifenil-metil-csoport. Mivel a védőcsoportokat általában eltávolítják a kívánt reakció után, azok fajtája és nagysága általában nem kritikus, előnyösek általában az 1- 20, még előnyösebbek az 1-8 szénatomos csoportok. A találmány szerinti eljárással kapcsolatban az „acilcsoport” kifejezést a legszélesebb értelemben használjuk, így azok magukban foglalják az alifás-, aril-alifás-, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acil-csoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és aralkoxi-karbonil-csoportokat. Például: alkanoil-, így például acetil-, propionil-, butiril-, aralkonil-, így például fenil-acetil-, aroil-, így például benzoil- vagy toluil-, aril-oxi-alkanoil-, így például fenoxi-acetil-, alkoxi-karbonil-, így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC, 2-jód-etoxi-karbonil-, FMOC-csoport. Ezek közül előnyös a CMZ, FMOC, benzil- vagy acetil-csoport. A „hidroxilvédőcsoport” kifejezés ugyancsak ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek a molekula más részén végzett reakció során a hidroxilcsoportot a reakcióban való részvételtől megvédik, és a kívánt reakció után könnyen eltávolíthatók. Uyen csoportok például a szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil-, vagy acil-csoportok továbbá az alkilcsoportok. A fajtája és nagysága e csoportoknak sem kritikus, mivel a reakció végén általában eltávolítjuk őket, előnyösek általában az 1-20, különösen az 1-8 szénatomos csoportok. Például: benzil-, p-nitro-benzil-, p-toluil-szulfonil- vagy acetil-csoport, különösen előnyös az acetil- vagy benzilcsoport. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott funkcionális származékokat az aminosavilletve peptidszintéziseknél ismert eljárások szerint állíthatjuk elő, így például az előzőekben említett irodalmi helyeken ismertetett eljárások szerint. Az (I) általános képletű vegyületek funkcionális származékaiból a szabad vegyület előállítását - a véddcsoporttól függően - végezhetjük erős savval, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval, de szervetlen savak, így például sósav vagy kénsav, valamint szerves karbonsavak, így például triklór-ecetsav vagy szulfonsavak, így például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavak is alkalmazhatók. A reakciónál adott esetben inert oldószer is, így például karbonsav, például ecetsav, éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, például dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol valamint víz, továbbá mindezek keveréke is felhasználható. A trifluor-ecetsavat általában további oldószer nélkül, feleslegben, a perklórsavat ecetsav: 70 %-os perklórsav = 9:1 arányú elegyének formájában alkalmazzuk. A véddcsoportok lehasításánál a reakcióhőmérséklet célszerűen 0 és 50 ‘C közötti érték, előnyösen szobahőmérséklet, azaz 15 és 30 °C közötti érték. A BOC-csoportokat előnyösen 40 %-os, metanolos trifluor-ecetsavval vagy 3-5 n dioxános sósavval hasítjuk 15-30 ’C-on, az FMOC-csoportokat 20 %-os dimetil-formamidos dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin oldattal 15-30 ‘C-on, a DNP-csoportokat pedig 3-10 %-os DMF/Vizes 2-merkapto-etanol-oldattal, szintén 15-30 °C-on hasítjuk. A hidrogenolízissel eltávolítható csoportokat (például CBZ vagy benzicsoport) hidrogénnel kezelünk katalizátor (például szénhordozós nemesfém, például palládium) jelenlétében. Oldószerként a fentiekben említett valamely oldószert, előnyösen metanolt, etanolt vagy DMF-ot használunk. A hidrogénezésnél általában 0 és 100 ‘C közötti hőmérsékletet és 1-200 bar közötti nyomást, előnyösen 20-30 ‘C-os hőmérsékletet és 1-10 bar nyomást alkalmazunk. Például a CBZ-csoportot elő nyösen 5-10 %-os szénhordozós palládium-katalizátoron 20-30 ’C hőmérsékleten távolítjuk el. Az (I) általános képletű vegyületeket savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Erre a célra elsősorban a fiziológiásán elfogadható savak, így például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsav, például sósav vagy brómhidrogénsav, foszforsavak, például ortofoszforsav, szulfaminsav továbbá szerves savak, különösen alifás-, aliciklikus, aril-alifás-, aromásvagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így például hangyasav, ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, propionsav, pivalinsav, fumársav, maleinsav, bórkősav, tejsav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, lauril-szulfonsav. A fiziológiásán elfogadható savakkal alkotott sókat, például a pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek elválasztására és/vagy tisztítására is használhatjuk. Az (I) általános képletű savakat bázissal fiziológiásán elfogadható fém- illetve ammóniumsóvá is alakíthatjuk, de ezek előállítása nem képezi a találmány tárgyát. Ilyen sók lehetnek, például a következők: nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, ammonium-, továbbá szubsztituált ammónium-, így például dimetil-, dietil, diizopropil-ammónium, monoetanol-, dietanol-, vagy trietanol-ammónium-, ciklohexilammónium-, diciklohexil-ammónium- vagy dibenzil-etilén-diammónium-só, továbbá például az N-metil-D-glukaminnal, vagy bázisos aminosavakkal argininnel vagy lizinnel képzett só. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatjuk. E gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyagot vagy hatóanyagokat legalább egy hordozóanyaggal vagy segédanyaggal keverjük el és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Az így nyert készítményeket a humán- és állatgyógyászatban egyaránt használhatjuk. Hordozóanyagként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek alkalmasak enterális, például rektális vagy parenterális, vagy inhalálás útján való adagolásra és a hatóanyaggal nem reagálnak. Ezek az anyagok lehetnek például a következők: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-acetát, vagy más zsírsav-glicerid, zselatin, szójalecitin. Rektális adagoláshoz kúpkészítményeket, parenterális adagoláshoz oldatokat, így például olajos vagy vizes ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
