200478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 200478 B 2 datokat, szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat állítunk eló. Inhalációs-spray-készítmények előállításához a hatóanyagot valamely hajtógáz-keverékben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A hatóanyagot célszerűen mikronizált formában alkalmazzuk, egy vagy több további, fiziológiásán elfogadható oldószer, például etanol jelenlétében. A találmány szerinti új vegyületeket liofilizálhatjuk és a liofilizátumokat például injekciókészítmények előállítására használhatjuk. A készítmények sterilizálhatók és tartalmazhatnak még konzerváló-, stabilizálóés/vagy nedvesítő-, emulgeálószereket, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, továbbá puffer-, színezék- és/vagy aromaanyagokat, valamint egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy készítményeket más ismert, a kereskedelemben kapható peptidekhez, különösen az A-77028 számú európai bejelentésben leírtakhoz hasonlóan adagolhatjuk. Egy dózis előnyösen 100 mg és 30 g, különösen 500 mg és 5 g közötti hatóanyagot tartalmaz. A napi adag általában 2-600 mg/testsúlykilogramm, de a tényleges mennyiség függ például az egyes vegyületek hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, egészségi állapotától, nemétől, továbbá a készítmény költségétől, az adagolás módjától és intervallumától, a gyógyszerkombinációtól valamint a megbetegedés súlyosságától. A parenterális adagolás az előnyös. 1. példa 50 ml 10 % dimetil-amint tartalmazó dimetil-formamidban feloldunk 1,4 g 3S-FMOC-amino-4S[[3S-FMOC-amino-4S-(BOC-Phe-His-amino) -5- ciklohexil-pentanoil]-Ile-amino) -6-metil-heptánsav-metilésztert, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol/aceton), amikor is 84 %-os kitermeléssel nyerjük a BOC-Phe-His-DACP-Ile-DAMH-OMe-t, op.: 150-151 °C. 2. példa 10 ml metanolban feloldunk 1 g 3S-CBZ-amino-4S-{[3S-CBZ- amino- 4S- (BOC-Phe-His-amino)-6- -metil-heptanoil] -He-amino} -6-metil-heptánsav-metilésztert (op.: 204-206 °C), [előállítása: 3S-CBZ- amino-4S-amino-6-metil-heptánsav-metil-észterből (hidroklorid op.: 148-149 °C) 3S-CBZ-amino-4S-(BOC-De-amino)-6-metil-heptánsav- metil-észteren, 3S-CBZ-amino-4S-(Ile-amino)-6-metil- heptánsav-metil-észteren; 3S-CBZ-amino-4S- (3S-CBZ-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptanoil-ile-amino)-6-metil-hep tánsav-metil-észteren és 3S-CBZ-amino-4S-(3S-CBZ-amino-4S-amino-6-metil-heptanoil-Ile-amino)- 6- me til-heptánsav-metil-észteren keresztül], majd a kapott oldatot 0,5 g 10 %-os, szénhordozós Pd- katalizátoron 20 °C hőmérsékleten, 1 bar nyomáson, 3 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük, betöményítjük, amikoris 92 %-os kitermeléssel nyerjük a 3S-amino-4S- {[3S-amino-4S-(BOC-Phe-His-amino)-6-metil-heptanoil]-Ile-amino} -6-metil-heptánsav-metil-észtert (BOC-Phe-His-DAMH-Ile-DAMH-OMe), op.: 158-159 *C. A fentiek szerint eljárva a megfelelő bisz-CBZ-származékból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: - BOC-Phe-His-DAMH-Ile-(3R,4S)-DAMH-OMe (94 %) op.: 159-162 ’C,- BOC-Phe-Nle-DACP-Ile-DAMH-OMe (88 %), op.: 191 ’C (bomlik). Gyógyszerkészítmények előállítása A) Injekciókészítmény előállítása 1 kg His-Pro-Phe-His-DAMH-Ile-Phe-NH2-hidrokloridot és 50 g dinátrium-hidrogén-foszfátot 30 liter kétszer desztillált vízben oldunk, a pH-értékét 2 n sósavval 6,5-re beállítjuk, sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofílizáljuk és zárjuk. Az ampullák mindegyike 500 mg hatóanyagot tartalmaz. B) Kúpkészítmény előállítása Összeolvasztunk 500 g BOC-Phe-His-DAMH-Ile-Phe-OMe- hatóanyagot 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal, formákba öntjük és hagyjuk megdermedni. A kúpok egyenként 500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata A találmány szerinti eljárással előállított néhány, (I) általános képletnek megfelelő vegyület vérnyomáscsökkentő hatását majmokon (cynomologus) vizsgáltuk C.R. Hassler és mtsai módszerét alkalmazva (Toxicol. and Appl. Pharmacol. 47, (1979), 193-201). A kísérleti állatokat furosemiddal kezeltük, majd a vizsgálandó vegyületeket 1-2 mg/testsúlykilogramm mennyiségben intravénásán adagoltuk. A vérnyomáscsökkenés értékeit a következő táblázatban foglaljuk össze: Vizsgált vegyületek Csökkenés (Hgmm) BOC-Phe-His-DAMH-Ile-DAMH-OMe 30 BOC-Phe-His-DACP-Ile-DAMH-OMe 16 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű X-Z-NH-CH (CH2R* 1 2)-CH(NH2)-CH2-CO-E-G-Y (I) peptidszármazékok - a képletben X jelentése A-O-CO-csoport, Z jelentése Phe-His vagy Phe-Nle, R1 jelentése A, 3-7 'szénatomos cikloalkil-csoport, £ jelentése Ile G jelentése -NH-CH(CH2-A)-CH(NH2)-CH2-CO-csoport, Y jelentése 0-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület védett származékát szolvolizáljuk vagy hidrogenolizáljuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pepdidszármazékot - a képletben X, Z, R1, A, E, G, Y jelentése az 1. igénypont szerinti - legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető SZÜV LASER GYŐR Felelős vezető: a Számítóközpont igazgatója 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
