200474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200474 B 2 c) 1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamin Az 1c) összehasonlító példával analóg módon 220 mg Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2-(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamint cím szerinti vegyületté alakítunk és nyersen a következő reakciólépésben felhasználjuk. d) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamin 1.3 g Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3- -amino-propilamint az lg) példával analóg módon 1,3 s Z-O-szukcinimiddel reagáltatunk. Rf (toluol/EE 2:1) = 0,3; MS (FAB): 421 (M+l). e) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-amino-propilamin 1.4 g Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3- -nitro-propilamint 100 ml etanol/jégecet 10:1 elegyben Raney-nikkelen 50 °C hőmérséklet és 50 bar nyomás mellett 6 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a rekcióelegyet bepároljuk és a maradékot CHíCb-ben felvesszük és kétszer telített nátrium-karbonát oldattal és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a kapott olajat további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk. Rf (MeOH) = 0,3. f) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-nitro-propil-amin 500 mg Boc-ciklohexil-alaninál és 25 mg tetrametil-guanidin (mintegy 0,1 mól) 10 ml nitrometánban felvett elegyét 0 ”C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Ezután bepároljuk és Kieselgélen toluol/EE 4:1 elessyei tisztítjuk. Rf (toluol/EE 4:1) = 0,25; MS = 316. 17. példa N-(Etoc-Thi-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-amino-propilamin A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő. Kitermelés 47 %. IS. példa N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamid A cím szerinti vegyületet az la) összehasonlító példával analóg módon 400 ml N-[Iva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-4- -(2-piridil)-butilamidból tiofenollal állítjuk elő. Kitermelés 50 %. Rf (EE/MeOH 5:1) = 0.15: MS (FAB): 631 (M+l). a) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamid A cím szerinti vegyületet az 1b) és le) összehasonlító példával analóg módon 552 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH-ból és 400 mg Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilaminból állítjuk elő. Rf (EE/MeOH 10:1) = 0.25: MS (FAB): 797 (M+l). b) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-4- -(2-piridil)-butilamin 220 p.1 2-pikolint a 6c) példával analóg módon deprotonálunk. Ezután 300 mg Boc-2-ciklohexil-l(S)-oxirán-2(R,S)-il-etilamin tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá -60 °C hőmérsékleten. 1 óra elteltével vízzel elegyítjük és EE-vel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, bepároljuk és szilícium-oxidon EE/H 2:1 eluenssel kromatografálva izoláljuk a cím szerinti terméket. Rf (EE/H 2:1) = 0,3; MS (FAB): 363 (M+l). 19. példa N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamid A cím szerinti vegyületet az la) összehasonlító példával analóg módon 110 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2- -piridil)-pentilamidból tiofenollal állítjuk elő. Rf (acetonitril/víz 8:1) = 0,3; MS (FAB): 645 (M+l). Kitermelés 51 %. a) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamid A cím szerinti vegyületet az lb) és le) összehasonlító példával analóg módon 263 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH és 200 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-[3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin kiindulási anyagokból állítjuk elő. Rf (EE/MeOH) = 0,4; MS (FAB): 811 (M+l). b) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-[3- -(2-piridil)-propil]-oxazolidin 367 pl 2-pikolint a 6c) példával analóg módon deprotonálunk. A mélyvörös oldathoz -50 °C hőmérsékleten 500 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2.2-dimetil- 5-(2-bróm-etil)-oxazolidin 10 ml THF-ben felvett oldatát adjuk hozzá. 15 perc elteltével vízzel elegyítjük és EE-vel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízmenes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és Kieselszélen kromatoarafáljuk (eluens: toluol/EE 3:1). Rf (toluol/EE 3:1) = 0,25; MS: 417 (N^-l). c) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5- -(2-bróm-etil)-oxazolidin 690 mg 3-Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5- -(2-hidroxi-etil)-oxazolidin, 2,6 g trifenil-foszfin és 1.6 g piridinium-bromid 15 ml CHíCb-ben felvett elegyéhez argon atmoszféra alatt 20 ‘C hőmérsékleten 1.6 ml azo-dikarbonsav-dietilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel hígítjuk és 100 ml CHíCb-vel elegyítjük. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kevés EE-ben felvesszük és a PPh.t eltávolításához szűrjük. Kieselgélen tisztítva (eluens: H/EE 15:1) kapjuk a cím szerinti terméket. Rf (H/EE 15:1) = 0.3; MS: 404 (M). d) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-(2- -hidroxi-metil)-oxazolidin 10 g Boc-ACHPA-OEt. 500 mg p-toluol-szulfonsav és 7.2 ml dimetoxi-propán 160 ml toluolban felvett elegyét argon atmoszféra alatt 2 órán keresztül 80 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
