200474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
] HU 200474 B 2 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 0 °C hőmérsékleten 2 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfát oldattal elegyítjük és EE-vel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kromatografáljuk (eluens: H/EE 2:1). Rf (H/EE 4:1) = 0,1 ; MS: 342 (M+l). A 20-23. példa szerinti vegyületeket a 19. példával analóg módon állítjuk elő. 20. példa N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4-piridiD-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,1; MS: 644 (M). Kitermelés 47 %. 21. példa N-(I va-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-[4(S.S)-szek-butil-oxazolin-2-il)-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,1: MS (FAB): 693 (M+l). Kitermlés 57 %. 22. példa N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid Rf (CHíCb/MeOH/CH.tCOOH/HsO 80:20:1:1) = 0,5; MS (FAB): 673 (M+l). Kitermelés 41 %. 23. példa N-(i va-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4-etil-2-piridil)-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0.3: MS (FAB): 673 (M+l). Kitermelés 49 %. 24. példa N-(I va-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4-pipei^dinil)-pentilamid A cím szerint vegyületet Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5(4-benzil-oxi-karbonil-piperidinil)-pentilamidból állítjuk elő az 1, la)-le) összehasonlító példával analóg módon. Rf (acetonitril/víz 2:1) = 0.3; MS (FAB): 651 (M+l). Kitermelés 56 %. a) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5(4-benzil-oxi-karbonil-piperidinil)-pentilamid 265 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5- -[3-(4-piridil)-propil]-oxazolidint 40 mg 5 %-os ródium/szén katalizátoron 50 ml etanolban 3.5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten és 100 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a maradékot bepároljuk. A maradékot 5 ml dimetil-formamidban felvesszük és 160mgZ-O-szukcinimiddel 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (eluens: H/EE 4:1). Rf (H/EE) = 0.4; MS: 541 (M-CH3). 25. példa N-[bisz-( 1 -naftil-metil)-acetil-His]-1 (S-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid A cím szerinti vegyületet az la) összehasonlító példával analóg módon N-[bisz-(l-naftil-metil)-acetil-hisz(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2- -etil-4-piridil)-pentilamidból tiofenollal állítjuk elő. Kitermelés 61 %. Rf (CH2Cl2/MeOH/CH3COOH/víz 80:20:1:1) = 0,6; MS (FAB): 764 (M+l). a) N-[bisz-(l-naftil-metil)-acetil-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid A cím szerinti vegyületet az lb) példával analóg módon bisz-(l-naftil-metil)-ecetsavból (előállítás: Liebigs Ann. 468, 302) és N-[Boc-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamidból állítjuk elő. Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,5; MS (FAB): 930 (M+l). b) N-[Boc-His(DNP)]-l (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid A cím szerinti vegyületet az lb) összehasonlító példával analóg módon Boc-His(DNP)-OH-ból és l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etiI-4-piridil)-pentilaminból állítjuk elő, ahol ez utóbbi kiindulási anyagot az le) összehasonlító példával és a 23b) példával analóg módon szintetizáljuk. Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,3; MS (FAB): 708 (M+l). A 26-27. példa szerinti vegyületeket a 19. példával analóg módon állítjuk elő. 26. példa N-(Etoc-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,1; MS (FAB): 653 (M+l). Kitermelés 49 %. 27. példa N-(Iva-Phe-His)-1 -(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-pentilamid Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,2; MS (FAB): 663 (M+l). Kitermelés: 52 %. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (I) általános képletű és csillaggal jelzett szénatomján S-konfigurációjű di- és tripeptidek előállítására, a képletben R1 hiányzik vagy jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése cikloalkilrészében 5-7 szénatomos és alkilrészben 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése valamely (IV) általános képletű csoport, ahol n' értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, R7 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, benzoxazolilcsoport. piperidinilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolil-. imidazolilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport. vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
