200474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200474 B 1 A találmány tárgya eljárás renin-gátló új di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 152 255. 155 809. 163 237. 172 346. 172 347 és 179 352 számú európai szabadalmi leírások olyan di- és tripeptid-származékokat ismertetnek, amelyek renin-inhibitorként alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállítható új peptid-származékok in vitro és in vivo körülmények között hatásosan gátolják a renin-enzimet. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű és csillaggal jelzett szénatomján S-konfigurációjú di- és tripeptidek előállítására, a képletben R1 hiányzik vagy jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése cikloalkilrészében 5-7 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom. R4 jelentése valamely (IV) általános képletű csoport, ahol n’ értéke 0. 1. 2. 3 vagy 4, R7 jelentése hidroxilcsoport. aminocsoport. benzoxazolilcsoport. piperidinilcsopoit. egy vagy két 1^1 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolil-. imidazolilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsopon, vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol Rx jelentése valamely (VI) általános képletű csoport. ahol Ry jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0. 1. 2 vagy 3, Rl(l jelentése aminocsoport. valamint, ha R4 jelentése (IV) általános képletű csoport. akkor A jelentése valamely (III) általános képletű csoport, ahol R5 és R6 jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport, vagy fenil-alanil-csoport, és B jelentése hisztidilcsoport, vagy, ha R4 jelentése (V) általános képletű csoport, akkor A jelentése ß-2- vagy ß-3-tienil-alanil-csoport és B jelentése hisztidilcsoport vagy S-metil-ciszteinil-csoport. Az (I) általános képletben A-val és B-vel jelölt aminosavak egymáshoz amidkötéssel kapcsolódnak. Ezek lehetnek természetes vagy nem természetes L-konfigurációjú a-aminosavak. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához a találmány értelmében úgy járunk el. hogy végállású karboxilcsoportot tartalmazó és kívánt esetben védett fragmenst vagy annak reakcióképes származékát a megfelelő aminosavval vagy szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel kapcsolunk, és az oldallánc funkciós csoportjainak védőcsoportját adott esetben lehasítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek végállású karboxilcsoportot tartalmazó fragmensei a (VlIa)-(VIId) képletekkel ábrázolhatok. Az (I) általános képletű vegyületek végállású aminocsoportot tartalmazó fragmensei a (VlIIa)-(VIIId) általános képletekkel ábrázolhatok. Amidkötés kialakítására alkalmas eljárásokat ismertet például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 15/2. kötet: Bodanszky és munkatársai: Peptide synthesis, 2. kiadás (Wiley & Sons, New York, 1976), valamint Gross, Meienhofer: The Peptides, Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York, 1979). Előnyösen a következő módszereket alkalmazzuk: Aktív észter-módszer észterkomponensként N-hidroxi-szukcinimid segítségével, karbodiimiddel, így diciklohexil-karbodiimiddel, vagy propán-foszfonsav-anhidriddel végrehajtott kapcsolás, valamint vegyes anhidrid módszer pivaloil-kloriddal. A kiindulási anyagként alkalmazott optikailag aktív (IX) általános képletű aminokat, a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, optikailag aktív a-aminosavakból állítjuk elő. az asszimmetria-centrumok megtartásával. Ehhez az ismert módon nitrogénatomján védett aminosav-aldehidet állítunk elő, amelyet aldol-analóg addícióval a megfelelő heteroaril-alkil-elemhez kapcsolunk. A (IX) általános képletű aminoalkoholt az N védőcsoport lehasításával kapjuk. A hidroxilcsoportot tartalmazó centrum vonatkozásában diasztereomer elegyet kapunk, amelyet önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan elválasztunk. A diasztereomer tisztaság vizsgálatát HPLC. az enantiomer tisztaságvizsgálatát Mosher-származékká történő átalakítással vizsgáljuk [H.S. Mosher és munkatársai: J. Óra. Chem.. 34, 2543 (1969)]. Az N védett antinosav-aldehid előállítását B. Castro és munkatársai: Synthesis, 676 (1983) szerint végezzük. Az N védett aminosav-aldehid (előnyös védőcsoport az N-terc-butoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonilcsoport) aldol-analóg addícióját bázisokkal szemben inert oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetoxi-etánban végezzük. A heteroaril-alkil-komponens deprotonálásához bázisként alkalmazhatók alkálifém-alkoholátok, így kálium-O-terc-butilát, nátrium-metilát, alkálifémhidridek, így kálium- vagy nátrium-hidrid. fémorganikus bázisok, így n-butil-lítium, szek-butil-lítium, metil-lítium vagy fenil-lítium, nátrium-amid, továbbá szerves nitrogén bázisok alkálifém-sói, így lítium-diizopropil-amid. Az R4 helyén (V) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben előforduló szubsztituált 4-amino-3-hidroxi-vajsav ismert és előállítható D. H. Rich és munkatársai: J. Org. Chem., 43, 3624 (1978) szerint. Azok az (V) általános képletű csoport jelenlétében említett diaminok. ahol Y jelentése közvetlen kötés, előállíthatok optikailag aktív a-aminosavakból. amelyek során az asszimmetria-centrumokat megtartjuk. Védett aminosavaknak amidőn keresztül nitrillé történő átalakítása az irodalomból ismert, az ezt követő aminná történő átalakítás megvalósítható kataliítikusan Raney-nikkel segítségével megfelelő hidrogén-atmoszférában. Azok az (V) általános képletű csoport jelentésében említett diaminok. ahol Y jelentése CH(OH)-képletű csoport. N védett aminosav-aldehidekből állíthatók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ~>
