200465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-aminosavak, származékaik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200465 B 2 -metil-foszfonsav-dietil-észter, 0,3 g kálium-jodid és 150 ml dioxán keverékéhez 10 "C hőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt 7,1 ml 40 %-os vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten 50 ml 1 n sósavoldattal és 50 ml éterrel 2 órán át keverjük, utána a vizes réteget elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így sárga, olajszení termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek hidrokloridja etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 140-142 'C-on olvad. 6. példa (±)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( 1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása Az 5. példában kapott 5,5 g olajszení bázist 100 ml absz. diklór-metánban oldjuk, és 16,5 ml bróm-trimetil-szilánnal kezeljük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán keverékkel oldjuk, és propilén-oxiddal kezeljük. így kristályosán válik ki a cím szerinti vegyület, op.: 290-293 °C (bomlás közben). 7. példa (±)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-amid előállítása Glicin-metil-észterből és benzofenonból előállított 5,0 g ketimin, 8,0 g [3-(bróm-metil-5-(4’-klór-fenil)-fenilj-metil-foszfonsav-dietil-észter, 0,3 g kálium-jodid és 150 ml dioxán keverékéhez 10 “C hőmérsékleten, keverés közben 30 perc alatt 7,8 ml 40 %-os vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk, s utána a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 250 ml metanolban felvesszük, és 10 ”C hőmérsékleten ammóniagázt vezetünk bele. Az elegyet szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 70 ml 1 n sósavoldattal és 70 ml tetrahidrofuránnal elegyítve szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána a tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot toluol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így habszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. 1 H-NMR-színkép: (360 MHz, CDCb, 8 ppm): 1,25 (t, J=6, 6H), 1,6 (br.s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d, J=24, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 6,6 (br. s, 2H), 7,1-7,6 (7H). 8 8. példa (+)-ö.-Amino-3-[4’ -klór-5-(foszfono-metil)-( l ,1’-bifenil)-3-il]-propánsavamid előállítása A 7. példa szerint előállított 4,2 g vegyület és 50 ml diklór-metán oldatához 17,7 ml bróm-trimetil-szilánt adunk, s utána 48 órán át keverjük. A bepárlás után kapott maradékot metanollal felvesszük, és ismét bepároljuk. Ezt az eljárást háromszor végezzük. Az így kapott maradékot metanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 278-280 °C (bomlás közben). 9. példa (±)-a.-(PalmitoiI-amino)-3-[5-(foszfono-metil)-( 1,1 ’ -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása 335 mg (±)-a-amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav, 30 ml dimetil-formamid és 0,76 ml N-etil-diizopropil-amin elegyéhez nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, 10 perc alatt, keverés közben 0,4 ml palmitoil-kloridot csepegetünk, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. Ekkor az oldószert vákuumban lepároljuk, az olaj szerű maradékot vízben felvesszük, 2 n sósavval 1-es pH- értékig savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 130-140 °C. Tömegspektrum: (FAB): 574 (MH+). 10. példa (±)-a-Amino-3-[4’-Jdór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1 ’-bifenil)-3-il]-propánsav-metil-észter előállítása E vegyületet az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő; kiinduló anyagként glicin-metil-észterből és benzofenonból előállított ketimint és [3- -(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav -dietil-észtert alkalmazunk. így olajszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek Rf-értéke diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,46. 11. példa (±)-a -Amino-3-[4’ -klór-5-(foszfono-metil)-(1,1'-bifenil)-3-il]-propánsav-metil-észter előállítása E vegyületet a 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 300-305 °C (bomlás közben). 12. példa (±)-<X-Amino-3-[4' -klór-5-(foszfono-metil )-(!,!'-bifenil)-3-il]-propánsav-cinnamil-észter előállítása a) lépés (±)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1 ’-bifenil)-3-il]-pwpánsav előállítása 4,6 g (±)-a-amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-foszfmil)-metil-(l ,r-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter, 1 egyenérték 1 n nátrium-hidroxid és 4 térfogat tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten mintegy 15 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot toluol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 5-re állítjuk, ennek hatására az a) lépés cím szerinti terméke kikristályosodik, op.: 195-205 'C (bomlás közben). b) lépés (±)-a-(terc.-Butil-oxi-karbonil-amino)-3-[4’-klór-5- -(dietoxi-foszfinil)-metil-(l ,1' -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása Az a) lépésben előállított 1,28 g termék és 2,2 ml terc.-butanol elegyéhez keverés közben 3,3 ml 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
