200465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-aminosavak, származékaik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 200465 B

2

n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet addig keverjük, amfg tiszta oldat nem képződik, és utána 0,65 g di(terc.-butil)-karbonátot csepegtetünk hozzá, majd szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégfürdőben hűtve 0,45 g kálium- 5 -hidrogén-szulfát 3 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatot szárazra pároljuk, és így fehér, habszerű termékként kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, amely dietil-éterből átkristá- 10 lyosítva 110-114 'C-on olvad.

c) lépés

(±)-a-(terc.-Butil-oxi-karbonil-amino)-3-[4’-klór-5- -(dietoxi-foszfinil)-metil-( 1,1'-bifenil)-3-il]-propánsav -cinnamil-észter előállítása 15

A b) lépégben készült 1,05 g termék és 5 ml dimetil-formamid oldatához 362 mg tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 394 mg cinnamil-bromiddal kezeljük. Az így kapott elegyet 20 szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, utána körülbelül 50 ml jeges vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot 10 ml vizes In kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így olajszerű termékként 25 kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét.

d) lépés

(±)-a-Amino-3-[4'-klór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1’ -bifenil)-3-il]-propánsav-cinnamil-észter előállítása

A c) lépésben készült 5,5 g termék és 50 ml 70 %-os vizes trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd diklór-metán hozzáadása után vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, szűrjük, és szárazra pároljuk. így olajszerű termék alakjában kapjuk a d) lépés cím szerinti termékét.

1 H-NMR-színkép (80 MHz, CDCI3, 8 ppm): 1,3 (m, 6H), 1,8 (br. s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),

3,1 (d, J=22, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 4,8 (d, J=6, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,7 (d, J=15, 1H) 7,0-7,6 (sh, 12H).

e) lépés

(±)-a -Amino-3-[4’ -klór-5-(foszfono-metil)-( 1,1’-bifenil)-3-il)-propánsav-cinnamil-észter előállítása

E vegyületet a 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 253-255 °C.

13. példa

Hasonló módon állítjuk elő a következő (Ia) általános képletű (racém) vegyületeket:

A példa sorszáma

Rí

R2

R3

R

Y

Op.: °C Előállítás

az alábbi példa szerint

a)

COOC2H5

H

H

e) képletű csoport

k) képletű csoport

amorf*

5.

b)

COOH

H

H

f) képletű csoport

O

II-P(OH)2

boml. >330

1.

c)

COOH

H

H

g) képletű csoport

»»

boml. >295

1.

d)

COOCH2CO-<^j)

H

H

h) képletű csoport

*» **

220-225

(boml.)

12.

e)

COOCH3

H

H

e) képletű csoport

»» »*

hidrobromid

(amorf2)

6.

0

COOH

H

COCH3

e) képletű csoport

amorf3)

8.

g)

COOH

H

H

j) képletű csoport

0

II

P(OH)2

3154)

1.

2) 'H-NMR-színkép: (360 MHz, DMSO-dő, 8 ppm): 3,05 (d, J=20, 2H), 3,15 (2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (széles s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,65-7,35 (7H), 8,45 (széles s, 3H).

3) Rf-értéke 0,75 (kifejlesztés etil-acetát/ecetsav/víz 5:2 :2 arányú elegyével).

'H-NMR-színkép (60 MHz, CD3OD, 8 ppm): 1,8 (s, 3H), 2,9 (d, J=22, 2H).

4) 'H-NMR-színkép (360 MHz, DMSO-dő, 8 ppm): 65 2,95 (d, J=20, 2H), 3,1 (m, 2H), 4,1 (m, 1H).

7