200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 atom, a mono-metil-amin helyett benzilamin , a (III) reakcióvázlat (16) képletű vegyülete reakciójával állítjuk elő. A III. reakcióvázlatnak megfelelően eljárva 8-benzil-3,8-diazabiciklo[4.1.1.]oktánt állítunk elő, amelyet a (II) általános képletű vegyülettel kapcsolunk, majd katalitikus hidrogénezéssel a korábbi eljárásnak megfelelően debenzilezünk. A (Ili) általános képletű vegyületet, amelyben m jelentése és n jelentése egyaránt 2, és Q jelentése metiícsoport a IV, reakcióvázlat szerint, a kereskedelemben kapható (23) képletű tropinonból állíthatjuk elő. A tropinont nátriumhidrogénkarbonát hidroxilaminnal reagáltatjuk és a megfelelő oximmá alakítjuk, amelyet forró kénsavas kezeléssel a (24) képletű laktámmá rendezünk át. A laktámot lítium-alumíniumhidrid (LÍAIH4) segítségével tetrahidrofuránban visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten a (25) képletű vegyületté redukáljuk. Az V. reakcióvázlaton bemutatjuk az olyan (ül) általános képletű származékok előállítási eljárását, amelyben m és n jelentése egyaránt 2. Az ismert (26) képletű a J. Org. Chem., 44, 4285 (1979) közleményben leírt 2,6-cikloheptadienont benzilaminnal reagáltatjuk és a (27) képletű biciklusos áthidalt ketont állítjuk elő. Az oximon keresztül fonó kénsav segítségével végzett szokásos Beckmann féle átrendezéssel a (28) képletű laktámot állítjuk elő, amelyet lítium-alumíniumhidrid (LÍAIH4) segítségével tetrahídrofuránban a (29) képletű 9-benzil-3,9-diazabicik- Io[4.2.1.]nonánná redukálunk. A (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatással és a fent leírt debenzilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben az általános képletben R2 jelentése a (III) általános képletű vegyületből leszármaztatható csoport, ahol az általános képletben m és n jelentése 2 és Q jelentése hidrogénatom. A (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben m jelentése egyaránt 2 és Q jelentése metiícsoport a VI. reakcióvázlat eljárása szerint állíthatjuk elő. Az V. reakcióvázlatban leírt (28) képletű laktámot metiljodid és nátriumhidrid segítségével dimetilformamidban metilezzük és a (30) képletű N-metil-laktámot kapjuk. A laktámot lítium-alumínium-hidrid (LÍAIH4) segítségével, tetrahidrofuránban, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten redukáljuk, a korábban leírt eljárással debenzilezzük, és a 3-metil-3,9-diazabiciklo[4.2.l.jnonánt állítjuk elő. Amint azt a II. reakcióvázlattal kapcsolatban leírtuk a (29) képletű vegyület (amely analóg a (11) képletű vegyülettel) reagáltatható etil-klór-formiáttal és a megfelelő karbamát állítható elő. A karbamátról a benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható és a kapott termék a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatható. Ezt követő hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületet nyerhetünk, amelyben R2 jelentése a (III) általános képletű vegyületből leszármaztatható csoport, ahol az általános képletben n és m mindegyikének jelentése 2, és Q jelentése hidrogénatom. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben m jelentése 2, n jelentése 3 és Q jelentése hidrogénatom vagy metiícsoport, a IV., V. és VI. reakcióvázlatoknak megfelelő eljárások szerint, valamint a fent közölt módszer szerint állíthatók elő, amely kiindulási anyagként a J. Org. Chem. 44,4285 (1979) közleményben leírtaknak megfelelően ciklooktadienon kiindulási anyagot alkalmaz. Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése hidrogénatom a 3,947,455 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a J. Org. Chem. 31, 1059 (1966) közlemény eljárása szerint állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése az (V) általános képletű vegyületből levezethető csoport, ahol Q jelentése metiícsoport a megfelelő (I) általános keletű vegyület, amelyben Q jelentése hidrogénatom standard hangyasavval és paraformaldehiddel (Eschweiter - Clark) végrehajtott metilezési eljárásával állíthatjuk elő. A (VI) képletű l,4-diazabiciklo[3.2.1.]oktánt a 3,954,766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatjuk elő. A (VII) képletű l,4-diazabiciklo[3.2.2.]nonánt az Org. Synth. Coll. Vol. V., 989 (1973) és a Zh. Org. Khim., 1(7), 1336 (1965) közlemények eljárásainak megfelelően állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, a fenti reakcióknak megfelelően a metil-amin helyett a kívánt alkil-amint és a formaldehid helyett a kívánt aldehidet alkalmazva állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit a szokásosan alkalmazott eljárásokkal az (I) általános képletű szabad bázis oldatának vagy szuszpenziójának és egy ekvivalens gyógyszerészetileg elfogadható savnak reagáltatásával állítjuk elő. A szokásos töményítési és átkristályosítási eljárások alkalmazhatók a sók izolálására. Például alkalmas savak lehetnek az ecetsav, a tejsav, a borostyánkősav, a maleinsav, a borkősav, a glükonsav, az aszkorbinsav, a benzoesav, a metánszulfonsav, a cinnaminsav, a fumársav, a foszfonsav, a sósav, a hidrogénbromid, a hidrogénjodid, a szulfaminsav és a szulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóit a szokásosan alkalmazott eljárásokkal a megfelelő savakból állítjuk elő, például ezeket egy ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatva. Ezek a kationos sók nem növelik a vegyület állati szervezetekben kifejtett toxikus hatását. Például ilyen alkalmas kationos sók az alkálifémsók, mint például kálium vagy nátrium sók, az alkáliföldfémsók, például magnézium vagy kalcium sók, és az ammónium sók vagy szerves aminokkal mint például dietanol-aminnal vagy N-metil-glükaminnal képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik széles spektrumú, különösen Grampozitív baktériumok által okozott bakteriális fertőzések kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket egy magukban is adagolhatjuk, de általában az adagolás útjának és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve adagoljuk. Például adagolhatók orálisan, tabletta formált alakban, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat mint például keményítőt vagy laktózt tartalmaz, vagy kapszula formált alakban önmagukban vagy gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve, vagy elixir formált alakban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
