200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 továbbá szuszpenzió formájában, amelyek ízesítő és színezőanyagokat tartalmaznak. Állatok kezelése esetében az anyagokat előnyösen az állatok táplálékába vagy ivóvízébe keverten 5-5000 ppm, előnyösen 25-500 ppm koncentrációban adagoljuk. Injekció formájában adagolhatok parenterális, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután úton. Parenterális adagolás céljára legelőnyösebben steril vizes oldat alkalmazható, amely más oldott anyagokat, például az oldat izotóniás voltához elegendő mennyiségű sót vagy glükózt is tartalmazhatnak. Állatok esetében a találmány szerinti vegyületeket intramuszkulárisan vagy szubkután körülbelül 0,1-50 mg/kg/nap, előnyösen 0,2-10 mg/kg/nap dózisban adagolhatjuk egy napi dózis, vagy három osztott napi dózis formában. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok ember baktériumos fertőzésének kezelésére orális vagy parenterális úton adagolhatok, és orális adagolás esetében körülbelül 0,1-500 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-50 mg/kg/nap dózisban; napi egy dózisban, vagy osztott 3 napi dózisban adagolhatok. Intramuszkuláris vagy intravénás adagolás esetében körülbelül 0,1-200 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-50 mg/kg/nap dózis alkalmazható. Intramuszkuláris adagolás esetében egy dózist, vagy 3 osztott dózist alkalmazhatunk. Intravénás adagolás esetében folyamatos infúzió alkalmazható. A beteg súlyától és állapotától, valamint az adott adagolási úttól függően a dózisban eltérések is lehetnek, amely a szakember számára ismeretes. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok baktériumellenes aktivitását Steer módszere szerint, az E. Steers és munkatársai, Antibiotics and Chemotherapy 9,307 (1959) közleményben leírt, a standard in vitro baktériumos tesztelési eljárás, szerint határoztuk meg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-dia:abiciklo[3.2.1 .]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karhonsav (Y=etil; A=CH; R2= (a); n=2; m=l; Q=metil) 3,0 g (11,9 mmól) l-etil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav és 4,5 g (22,7 mmól) 8- -metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1.joktán dihidroklorid 15 ml száraz piridinben készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 7,0 g (4,6 mmól) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. Az elegyet 3 óráig 80 °C-ra melegítjük, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot ötször 100 ml kloroformmal mossuk. Az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban betöményítjük. A kapott szilárd maradékot dietiléterrel mossuk, vízben oldjuk, és az oldat pH értékét 1 n sósavval 1 értékre állítjuk be, majd kloroformmal mossuk. A vizes fázist telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük és a terméket 5 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és körülbelül 25 ml kloroform tartalmúra koncentráljuk. A tiszta termék kiválik 75 ml dietiléter hozzáadásakor fehér szilárd anyagként. A csapadékot leszűrjük és dietiléterrel mossuk. 2,77 g (65 % termelés) kívánt terméket kapunk, o.p.: 244-245 °C. 2. példa 1 -Etil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 .]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CF; R2= (a); Q=metil; n=2; m=l) Áz 1. példa eljárása szerint 1 -etil-6,7,8-trifluor-4- -oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-kaibonsavat és 8-metil-3,8- -diazabiciklo[3.2.1 .joktán dihidrokloridot reagáltatunk, és a kívánt vegyületet kapjuk termékként, o.p.: 215-219 °C. 3. példa l-(Fluor-etil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklol 3.2 J .)okt-3-il )^4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=fluor-etil; A=CF; R2= (a); n=2; m=l; Q=metil) Áz 1. példa eljárása szerint l-(fluor-etil)-6,7,8-tri fluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat és 8- -metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1.joktán dihidrokloridot reagáltatunk egymással, és a kívánt vegyületet állítjuk elő, o.p.: 216-219 "C. 4. példa 1 -Metil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diaza biciklo[3.2.1 .]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=metil; A=CH; R2= (a); n=2; m=l; Q=metil) Áz 1. példa eljárása szerint l-metil-6,7-difluor-4- -oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat és 8-metil-diazabiciklo[3.2.1 .joktán dihidrokloridot reagáltatunk egymással, és a kívánt anyagot (68 % termelés) állítjuk elő, o.p.: 251-252 “C. 5. példa J-Vinil-6-fluor-l ,4-dilüdro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 .]okt-3-il )^t-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=vinil; A=CH; R2= (a); Q=metil; n=2; m=l) Az 1. példa eljárása szerint 296 mg (1,18 mmól) l-vinil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbon savat és 471 mg (2,36 mmól) 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1.joktán dihidrokloridot reagáltatunk egymással, és 276 mg (66 % termelés) kívánt terméket kapunk, o.p.: 225-232 °C, bomlik. 6. példa l-(p-Fhior-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8- -diazabiciklo[3.2.1 .]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=p-fluor-fenil; A=CH; R2- (a); n=2; m=l; Q=metil) 319 mg (0,1 mmól) l-(p-fluor-fenil)-6,7-difluor-4- -oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-karbonsav és 400 mg (2,02 mmól) 8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1.joktán dihidroklorid 8 ml száraz piridinben készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 609 mg (4,00 mmól) l,8-diazabiciklo[5.4.0.jundec-7-ént adunk. A reakcióelegyet három óráig 80 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 25 ml vízbe öntjük. A vizes fázist 5x75 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot háromszor dietiléterrel mossuk, majd annyi 1 n sósavat adunk hozzá, hogy pH értéke 1 legyen. A vízoldhatatlan sósavas sót leszűrjük, és levegőn megszárítjuk. A szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, és 150 mg (35 % termelés) fehér, szilárd terméket kapunk. O.p.: 319-320 "C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
