200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 vegyületek, amelyekben R2 jelentése a (d) általános képletű csoport királis az R2 csoportot a kinolin-csoporthoz kapcsolódó, a nitrogénatomhoz képest alfa helyzetű szénatomot tartalmaz. Ezeket a sztereoizomereket a standard nomenklatúrának megfelelő elnevezés szerint R vagy S izomerként adhatjuk meg. A találmány szerinti eljárás vonatkozik mind a racém keverékek, mind az optikai izomerek előállítására. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyület és a (XIV) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő, ahol az általános képletben R2, A és Y jelentése a fentiekben az (I) általános képletre megadott, és „Hal” jelentése halogénatom, mint például fluoratom, klóratom vagy bóratom. A reakciót oldószer alkalmazásával vagy anélkül, előnyösen magas hőmérsékleten, és a végbemeneteléhez elegendő időtartamig végezzük. A reakciót előnyösen savkötőszer, mint például szerves vagy szervetlen bázis, például alkálifém vagy alkáliföldfém karbonát vagy hidrogénkarbonát, vagy egy tercier amin, mint például trietilamin, piridin vagy pikolin jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióban alkalmazható oldószerek azok, amelyek a reakció körülményei között nem reaktívak, így például acetonitril, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetilszulfoxid (DMSO), dimetilformamid, piridin, víz vagy ezek keverékei alkalmazhatók. A reakció hőmérséklete általában körülbelül 20 °C - 150 °C közötti. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek és a szakirodalomban, például a 107300 számú ausztráliai szabadalmi leírásban, és a 4,382,892 számú valamint a 4,416,884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták őket. A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok részletesebben a (III), (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű anyagok lehetnek, ahol az általános képletben Q, m, n és p jelentése a fent megadott. A (ül) - (VII) általános képletű vegyületek vagy ismert anyagok, vagy a szakirodalomban az ismert kiindulási anyagokra leírt eljárással analóg eljárás szerint előállíthatok. A (III) általános képletű vegyületet, amelyben m és n jelentése egyaránt 1, és Q jelentése metilcsoport az I. reakcióvázlat szerint glutársavból állítjuk elő. Először a glutársavat tionilkloriddal reagáltatjuk, a feleslegben alkalmazott reagenst eltávolítjuk, majd a terméket brómmal reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet feleslegben alkalmazott etanollal megbontjuk. Az Org. Synth., Coll. Vol. III., 623 (1955) közlemény eljárás szerint dibróm-glutársav-díetilésztert állítunk elő. A dibróm-diésztert leforrasztott reaktorban 90 °C-on vízmentes metilaminnal reagáltatjuk és a 3,947,445 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint (3) képletű amino-észtert állítunk elő. A terméket benzilaminnal silóiban visszafolyás mellett forraljuk és (4) képletű (Ph jelentése fenilcsoport) mono-benzamidot állítunk elő. Ezt 200-210 °C-on körülbelül 48 óráig melegítjük és (5) képletű ciklizált imidet állítunk elő. A (III) általános képletű vegyület 7-benzil származékát ahol az általános képletben m és n mindegyikének jelentése egy, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel (Red-Al) végrehajtott redukció segítségével állítjuk elő. Savas metanolban aktív szénre felvitt palládium katalizátorral végzett katalitikus debenzilezéssel a kívánt terméket kapjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése a (III) általános képletű vegyületből levezetett csoport, ahol az általános képletben m és n jelentése egyaránt egy és Q jelentése hidrogénatom az I. reakcióvázlat (2) képletű dibróm-diészter vegyületéből kiindulva a II. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A (2) képletű diésztert benzilaminnal (3 ekvivalens) visszafolyás mellett toluolban forraljuk és a (7) képletű N-benzil-2,4-dikarboetoxi-azetidint kapjuk. A benzil-csoport katalitikus, például 10 % palládium tartalmú akítv szénre felvitt palládium katalizátorral végrehajtott hasítása után a (8) képletű vegyülethez jutunk. Körülbelül egy ekvivalens benzilamin alkalmazásával ezt (9) képletű benzamiddá alakítjuk, majd körülbelül 48 óráig körülbelül 200-210 "C-ra melegítve a (10) képletű imiddé ciklizáljuk. Red-Al segítségével végrehajtott redukcióval a (11) képletű terméket kapjuk, amelyet etil-klór-formiáttal reagáltatva a (12) karbamátot kapjuk. Ezt katalitikus hidrogénezéssel, 10 % Pd-C katalizátort alkalmazva debenzilezzük és a (13) képletű közbenső terméket kapjuk. A (13) képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom és A és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületre fent megadottal megegyezik, reagáltatjuk. A reakció termékét standard reakciókörülmények alkalmazásával vizes sav vagy bázis segítségével hidrolizáljuk és az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol az általános képletben R2 jelentése 3,7-diazabiciklo(3.1.1.]heptil-csoport (III, ahol n=m=l és Q=H). A (ül) és (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben n jelentése 2, és m jelentése l, a 937,183 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban leírták. Az olyan (ül) általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése 3 és m jelentése 1, a J. Amer. Chem. Soc. 75, 975 (1953) közleményben leírták. Az olyan (Hl) általános képletű vegyületeket, amelyekben n jelentése 1, m jelentése 2 és Q jelentése metilcsoport, a 8-metil-3,8-diazabiciklo[4.1.1 .joktán, a III. reakcióvázlat szerint a kereskedelemben kapható (15) képletű pimelinsav dietilészterből kiindulva állítható elő. A (15) képletű észtert tetrahidrofuránban lítium-diizopropil-aminnal reagáltatjuk és dianiont képezünk, amelyet két ekvivalens fenil-szelénkloriddal reagáltatunk. A kapott diszelenidet meta-klór-perbenzoesav segítségével oxidáljuk és hevítjük, és a (16) képletű dienoátot állítjuk elő. Monoetil-amin kétszeres Michael addíciójával a (17) képletű azetidint kapjuk. A (17) képletű Dieckmann ciklizálásával, kálium-t-butoxid segítségével, toluolban visszafolyás melletti forráshőmérsékleten a (18) ketont állítjuk elő. Hidroxilaminnal vizes nátriumhidrogénkarbonátban a terméket a (19) képletű oximmá alakítjuk, majd forró kénsavval a (20) képletű laktámmá rendezzük át. A kívánt (21) képletű vegyületet a fenti közbenső termékből lítium-alumínium-hidriddel végrehajtott redukcióval (L1AIH4) nyerjük. Az olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R2 jelentése a (111) általános képletű vegyületből leszármaztatható csoport, ahol az általános képletben n jelentése 1, m jelentése 2 és Q jelentése hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
